文献

J-GLOBAL ID：201902248787039462   整理番号：19A2237261

ハイライト記事:Hsp90阻害によるP2X7受容体のリガンド非依存性活性化は運動ニューロンのアポトーシスを刺激する【JST・京大機械翻訳】

Highlight article: Ligand-independent activation of the P2X7 receptor by Hsp90 inhibition stimulates motor neuron apoptosis

著者 (7件)： Strayer Amy L (Department of Neuroscience Weill Cornell Medical College, New York, NY10021, USA) ,  Dennys-Rivers Cassandra N (Burnett School of Biomedical Sciences, College of Medicine, University of Central Florida, Orlando, FL 32826, USA) ,  Ricart Karina C (Department of Pathology, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL 35294, USA) ,  Bae Narae (Department of Pharmacology, Weill Cornell Medical College, New York, NY10021, USA) ,  Beckman Joseph S (Department of Biochemistry and Biophysics, College of Science, Oregon State University, Corvallis, OR 97331, USA) ,  Franco Maria Clara (Department of Biochemistry and Biophysics, College of Science, Oregon State University, Corvallis, OR 97331, USA) ,  Estevez Alvaro G (Department of Biochemistry and Biophysics, College of Science, Oregon State University, Corvallis, OR 97331, USA)
資料名： Experimental Biology and Medicine  (Experimental Biology and Medicine)
巻： 244  号： 11  ページ： 901-914  発行年： 2019年 
JST資料番号： D0157A  ISSN： 1535-3702  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 細胞外ATPイオンチャネル受容体P2X7の活性化は運動ニューロンアポトーシスを刺激するが,筋萎縮性側索硬化症の細胞および動物モデルにおけるその阻害は保護可能である。これらの観察は,P2X7受容体活性化が運動ニューロン疾患に関連することを示唆し,それが治療的開発を標的とすることができることを示唆する。熱ショック蛋白質90(Hsp90)は,P2X7受容体複合体の不可欠な調節成分であり,リガンド誘導受容体活性化を拮抗する。ここでは,一次運動ニューロンにおけるP2X7受容体活性化に対するHsp90の抑制活性が,阻害に非常に敏感であることを示した。培養における一次運動ニューロンは,他のニューロン集団よりもゲルダナマイシンによるHsp90阻害に対して100倍敏感である。P2X7受容体の薬理学的阻害とダウンレギュレーションは,細胞外ATP不在下で起こるHsp90阻害により誘発された運動ニューロンアポトーシスを防止した。これらの観察は,Hsp90の運動ニューロン特異的プールの阻害が,P2X7受容体のリガンド非依存性活性化と運動ニューロン死をもたらすことを示唆する。Hsp90阻害の下流において,P2X7受容体はホスファターゼ及びテンシン相同体(TPEN)を活性化し,それはプロ生存ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3K)/Akt経路を抑制し,Fas依存性運動ニューロンアポトーシスを誘導した。P2X7受容体とHsp90の間の相互作用を変化させる条件,例えばストレス条件下での他の細胞内コンパートメントへのHsp90の動員,または酸化ストレス後のニトロ化は,運動ニューロン死を誘導することができる。これらの知見は,P2X7受容体の活性化が自律性および非自律性運動ニューロン死の両方に関与する筋萎縮性側索硬化症を含む神経変性疾患において広い意味を持つ可能性がある。ここでは,ゲルダナマイシン阻害に非常に敏感なHsp90の運動ニューロン特異的プールが,P2X7受容体のリガンド非依存性活性化を抑制し,運動ニューロン生存に重要であることを示した。Hsp90阻害によるP2X7受容体の活性化は,PTENの活性化を介して運動ニューロンアポトーシスを誘発し,それはPI3キナーゼ/Akt生存経路を阻害する。このように,治療応用に対するHsp90の阻害は,運動ニューロンにおける栄養経路の活性を低下させる予想外の負の結果を有する可能性がある。治療的アプローチとしてのHsp90の阻害は,病原性過程に関与するHsp90複合体の同定とこれらの複合体に対する阻害剤の開発を必要とする可能性がある。Copyright 2019 by the Society for Experimental Biology and Medicine Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *受容体 ,  相互作用 ,  イオンチャンネル ,  酸化ストレス ,  ホスファターゼ ,  *アポトーシス ,  ダウンレギュレーション ,  治療法 ,  複合体 ,  ヒト ,  *ニューロン ,  *運動神経 ,  キノン ,  脂環式化合物 ,  大環状化合物 ,  ラクタム ,  ジエン ,  カルバミド酸エステル ,  エノールエーテル ,  ジオール
準シソーラス用語： 阻害剤 ,  神経変性疾患 ,  動物モデル , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： 熱ショック蛋白質90 ,  運動ニューロン ,  ホスファターゼとテンシン相同体 ,  P2X7 ,  アポトーシス ,  Fas

分類 (3件)： 性ホルモン  (EB08050O) ,  腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N) ,  生物学的機能  (EB02020R)

物質索引 (1件)： ゲルダナマイシン

タイトルに関連する用語 (11件)： ハイライト ,  記事 ,  HSP90 ,  阻害 ,  P2X7受容体 ,  リガンド ,  非依存性 ,  活性化 ,  運動ニューロン ,  アポトーシス ,  刺激