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J-GLOBAL ID：201902249878658236   整理番号：19A0656278

線条体濃縮蛋白質チロシンホスファターゼ阻害剤のX線特性化と構造に基づく最適化【JST・京大機械翻訳】

X-ray Characterization and Structure-Based Optimization of Striatal-Enriched Protein Tyrosine Phosphatase Inhibitors

著者 (11件)： Witten Michael R. (Department of Chemistry, Yale University, Connecticut, United States) ,  Wissler Lisa (Discovery Sciences, Innovative Medicines and Early Development Biotech Unit, AstraZeneca, Sweden) ,  Snow Melanie (Discovery Sciences, Innovative Medicines and Early Development Biotech Unit, AstraZeneca, United Kingdom) ,  Geschwindner Stefan (Discovery Sciences, Innovative Medicines and Early Development Biotech Unit, AstraZeneca, Sweden) ,  Read Jon A. (Discovery Sciences, Innovative Medicines and Early Development Biotech Unit, AstraZeneca, United Kingdom) ,  Brandon Nicholas J. (Neuroscience, Innovative Medicines and Early Development Biotech Unit, AstraZeneca, Massachusetts, United States) ,  Nairn Angus C. (Department of Psychiatry, Yale University, Connecticut, United States) ,  Lombroso Paul J. (Department of Psychiatry, Yale University, Connecticut, United States) ,  Lombroso Paul J. (Child Study Center, Yale University, Connecticut, United States) ,  Kaeck Helena (Discovery Sciences, Innovative Medicines and Early Development Biotech Unit, AstraZeneca, Sweden) ,  Ellman Jonathan A. (Department of Chemistry, Yale University, Connecticut, United States)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 60  号： 22  ページ： 9299-9319  発行年： 2017年 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 脳における線条体濃縮蛋白質チロシンホスファターゼ(STEP)の過剰活性は,アルツハイマー病を含む多数の神経精神疾患において検出されている。注目すべきことに,AlzheimerマウスモデルにおけるSTEPのノックダウンは,下流STEP基質のリン酸化レベルの増加と,観察された認知および記憶障害における有意な逆転をもたらした。これらのデータは,アルツハイマーの治療における薬物発見のための標的としてのSTEPの有望な可能性を指摘する。著者らは以前に,7.8μMの低いK_i値を有する低分子量STEP阻害剤の開発への基質ベースのアプローチを報告した。ここでは,STEPに結合した阻害剤の最初のX線結晶構造と,それらが非一致結合部位を占有する驚くべき発見を明らかにした。さらに,この構造情報を用いて,一連のホスファターゼを通して15~60倍の選択性で,110nMのK_iを達成するための阻害剤構造を最適化した。Copyright 2019 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 基質 ,  結合部位 ,  *ホスファターゼ ,  *最適化 ,  記憶障害 ,  結晶構造 ,  リン酸化 ,  Alzheimer病 ,  *キャラクタリゼーション ,  *タンパク質チロシンホスファターゼ ,  *X線 ,  *線条体
準シソーラス用語： 遺伝子ノックダウン法 ,  精神神経疾患 ,  *阻害剤 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (2件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  酵素一般  (EB09010D)

タイトルに関連する用語 (7件)： 線条体 ,  濃縮 ,  蛋白質チロシンホスファターゼ ,  阻害剤 ,  X線 ,  特性化 ,  最適化