鎌状赤血球症に対するcGMP調節療法【JST・京大機械翻訳】

Conran Nicola; Torres Lidiane

文献

J-GLOBAL ID：201902252351088684 整理番号：19A2237288

鎌状赤血球症に対するcGMP調節療法【JST・京大機械翻訳】

cGMP modulation therapeutics for sickle cell disease

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巻： 244 号： 2 ページ： 132-146 発行年： 2019年
JST資料番号： D0157A ISSN： 1535-3702 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

sickle細胞病(SCD)は,異常ヘモグロビン(Hb)Sの産生により引き起こされる遺伝病であり,その脱酸素誘導重合は赤血球(RBC)sickリングと多くの病態生理学的結果をもたらす。SCDは毎年世界中で約300,000人の新生児に影響を及ぼし,しばしば入院を必要とする頻繁な痛みのある血管閉塞性エピソードを含む急性および慢性合併症と関連している。SCDにおける慢性血管内溶血は血管一酸化窒素(NO)のバイオアベイラビリティを有意に低下させ,その結果,血管拡張を低下させ,血管閉塞過程を誘発する炎症機構に寄与する,環状グアノシン一リン酸(cGMP)を介した細胞内シグナル伝達を低下させる。酸化ストレスはSCDにおけるNOバイオアベイラビリティをさらに低下させ,NO,可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の細胞内酵素標的を酸化し,それを不活性にする。細胞内cGMP依存性シグナル伝達の増加は,血管拡張を増強し,炎症機構を減少させ,赤血球細胞における抗重合胎児Hbの産生を増加させるという観点から,SCDに対する重要な薬理学的治療アプローチを構成する。SCDに対する前臨床および臨床研究下の薬理学的薬剤は,NOバイオアベイラビリティを増加させるためにNOベースの治療を含んでいる。同様に,自然および酸化sGCを直接刺激するヘム依存性sGC刺激剤およびヘム非依存性sGC活性化剤は,したがって,血管NO送達の必要性を回避する。さらに,特異的細胞分布を有する細胞内環状ヌクレオチドを分解するホスホジエステラーゼ(PDEs)は,SCDに対する魅力的な薬物標的である。PDE9は造血細胞において高度に発現され,神経疾患における使用のために最初に開発されたPDE9阻害剤の使用を可能にし,比較的組織特異的に細胞内cGMP濃度を迅速に増幅する可能性のあるアプローチである。背景:sickレベル細胞病(SCD)は最も一般的な遺伝性疾患の1つであり,しばしば入院を必要とする頻繁な痛みのある血管閉塞性エピソードを含む,減少した寿命と急性および慢性合併症と関連している。現在,SCDの治療は,主にヒドロキシ尿素療法に基づいて,造血幹細胞移植,輸血,および薬物療法のための限られた選択肢に限られている。本レビューは,SCD病態生理における細胞内cGMP依存性シグナル伝達経路の重要性を強調する。可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)刺激剤またはホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤によるこれらの経路の調節は,潜在的に血管弛緩および抗炎症効果を提供することができ,また抗sickling胎児ヘモグロビンのレベルを上昇させる可能性がある。Copyright 2019 by the Society for Experimental Biology and Medicine Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

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泌尿生殖器の基礎医学

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