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J-GLOBAL ID：201902256253083487   整理番号：19A0733997

MEK/ERK経路ではなくPI3Kの阻害はヒト神経膠腫細胞をアルキル化薬に感作する【JST・京大機械翻訳】

Inhibition of the PI3K but not the MEK/ERK pathway sensitizes human glioma cells to alkylating drugs

著者 (19件)： Haas Bodo (Federal Institute for Drugs and Medical Devices, Bonn, Germany) ,  Klinger Veronika (Federal Institute for Drugs and Medical Devices, Bonn, Germany) ,  Klinger Veronika (Institute of Pharmacy, University of Bonn, Bonn, Germany) ,  Keksel Christina (Federal Institute for Drugs and Medical Devices, Bonn, Germany) ,  Keksel Christina (Applied Pharmacy, University of Applied Sciences Kaiserslautern, Pirmasens, Germany) ,  Bonigut Verena (Federal Institute for Drugs and Medical Devices, Bonn, Germany) ,  Bonigut Verena (Applied Pharmacy, University of Applied Sciences Kaiserslautern, Pirmasens, Germany) ,  Kiefer Daniela (Federal Institute for Drugs and Medical Devices, Bonn, Germany) ,  Kiefer Daniela (Applied Pharmacy, University of Applied Sciences Kaiserslautern, Pirmasens, Germany) ,  Caspers Julia (Federal Institute for Drugs and Medical Devices, Bonn, Germany) ,  Caspers Julia (Faculty of Applied Natural Sciences, Cologne University of Applied Sciences, Leverkusen, Germany) ,  Walther Julia (Federal Institute for Drugs and Medical Devices, Bonn, Germany) ,  Walther Julia (Institute of Pharmacy, University of Bonn, Bonn, Germany) ,  Wos-Maganga Maria (Federal Institute for Drugs and Medical Devices, Bonn, Germany) ,  Weickhardt Sandra (Federal Institute for Drugs and Medical Devices, Bonn, Germany) ,  Rohn Gabriele (Department of General Neurosurgery, Center for Neurosurgery, University Hospital Cologne, Cologne, Germany) ,  Timmer Marco (Department of General Neurosurgery, Center for Neurosurgery, University Hospital Cologne, Cologne, Germany) ,  Frotschl Roland (Federal Institute for Drugs and Medical Devices, Bonn, Germany) ,  Eckstein Niels (Applied Pharmacy, University of Applied Sciences Kaiserslautern, Pirmasens, Germany)
資料名： Cancer Cell International (Web)  (Cancer Cell International (Web))
巻： 18  号： 1  ページ： 69  発行年： 2018年 
JST資料番号： U7315A  ISSN： 1475-2867  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： グリア芽細胞腫(GBM)の固有の化学抵抗性はPI3KとMEK/ERK経路の活性化にしばしば依存する。これらのシグナル伝達カスケードは密接に相互接続されているが,固有抵抗への両方の定量的寄与はまだ明らかではない。ここでは,ヒトGBM生検および細胞におけるこれら経路の活性化状態を決定し,両経路の化学耐性への定量的影響を検討することを目的とした。テモゾロミド(TMZ)処理ナイーブまたはTMZ耐性ヒトGBM生検およびGBM細胞における受容体チロシンキナーゼ(RTK)経路を,蛋白質のサブセットのプロテオームプロファイリングおよび免疫ブロッティングにより検討した。薬物およびRTK経路阻害剤に対する耐性をMTTアッセイにより評価した。アポトーシス率は,アネキシンV染色およびコメットアッセイおよび免疫ブロッティングによるDNA損傷により測定した。2次GBMと診断された患者の腫瘍試料のプロテオームプロファイリングによりRTK経路の活性化を分析し,腫瘍の再発によるTMZ治療後に2回目の手術を受けた手術と患者を経験した。両群でPI3KとMEK/ERK経路の実質的な活性化を観察した。しかしながら,AKTとCREBリン酸化は,耐性腫瘍の生検で低下したが,ERK燐酸化は変化しなかった。その後のプロテオームプロファイリングにより,複数のRTK及び下流標的が3つのGBM細胞系において活性化されることを明らかにした。次に,GBM細胞系とヒト初代GBM細胞のアルキル化薬物TMZとシスプラチンへの耐性機構を系統的に記述した。上流RTKの特異的阻害剤は薬物処理に対して細胞を感作しなかった。対照的に,すべての細胞系およびヒト初代GBM細胞においてPI3Kを阻害することにより,TMZおよびシスプラチンに対する感受性を回復することができた。興味深いことに,2つの異なる阻害剤を用いてMEK/ERKシグナル伝達カスケードを阻害すると,反対の効果が観察された。テモゾロミド処理ナイーブ及びTMZ耐性GBM生検はMEK/ERK及びPI3Kシグナル伝達カスケードの異なる活性化パターンを示し,耐性発生におけるこれらの経路の役割を示した。両経路はGBM細胞系においても活性化されるが,PI3K経路のみがアルキル化剤に対する耐性において重要な役割を果たし,化学感作に対する薬物標的として役立つ可能性がある。Copyright 2019 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： リン酸化 ,  *感作 ,  シスプラチン ,  アポトーシス ,  治療法 ,  *ヒト ,  DNA損傷 ,  感受性 ,  生検 ,  染色 ,  プロテオーム ,  窒素複素環化合物 ,  ウレア化合物 ,  カルボアミド
準シソーラス用語： 阻害剤 ,  プロファイリング , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： 神経膠芽腫 ,  薬剤耐性 ,  P3K ,  テモゾロミド ,  シスプラチン

分類 (3件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  遺伝子操作  (EC02050B) ,  遺伝子発現  (EC02040Q)

物質索引 (1件)： テモゾロミド

引用文献 (59件)：

• Acta Neuropathol; The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: a summary; DN Louis, A Perry, G Reifenberger, A Deimling, D Figarella-Branger, WK Cavenee, H Ohgaki, OD Wiestler, P Kleihues, DW Ellison; 131; 6; 2016; 803-820; 10.1007/s00401-016-1545-1; citation_id=CR1
• CA Cancer J Clin; Cancer statistics, 2016; RL Siegel, KD Miller, A Jemal; 66; 1; 2016; 7-30; 10.3322/caac.21332; citation_id=CR2
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• Lancet Oncol; Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial; R Stupp, ME Hegi, WP Mason, MJ Bent, MJ Taphoorn, RC Janzer, SK Ludwin, A Allgeier, B Fisher, K Belanger; 10; 5; 2009; 459-466; 10.1016/S1470-2045(09)70025-7; citation_id=CR4
• Neuro Oncol; CBTRUS statistical report: primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2009-2013; QT Ostrom, H Gittleman, J Xu, C Kromer, Y Wolinsky, C Kruchko, JS Barnholtz-Sloan; 18; suppl_5; 2016; v1-v75; 10.1093/neuonc/now207; citation_id=CR5

タイトルに関連する用語 (10件)： MEK ,  ERK ,  経路 ,  PI3K ,  阻害 ,  ヒト ,  神経膠腫 ,  細胞 ,  アルキル化薬 ,  感作