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J-GLOBAL ID：201902256700058416   整理番号：19A2283299

Hsp90阻害剤SNX-2112はROS仲介JNK-p53オートファジー-DR5経路を介してヒト子宮頚癌細胞のTRAIL誘導アポトーシスを増強する【JST・京大機械翻訳】

Hsp90 Inhibitor SNX-2112 Enhances TRAIL-Induced Apoptosis of Human Cervical Cancer Cells via the ROS-Mediated JNK-p53-Autophagy-DR5 Pathway

著者 (12件)： Hu Liubing (Guangdong Provincial Key Laboratory of Bioengineering Medicine, Institute of Biomedicine, College of Life Science and Technology, Jinan University, Guangzhou 510632, China) ,  Wang Yan (Guangdong Provincial Key Laboratory of Bioengineering Medicine, Institute of Biomedicine, College of Life Science and Technology, Jinan University, Guangzhou 510632, China) ,  Chen Zui (Guangdong Provincial Key Laboratory of Bioengineering Medicine, Institute of Biomedicine, College of Life Science and Technology, Jinan University, Guangzhou 510632, China) ,  Fu Liangshun (Guangdong Provincial Key Laboratory of Bioengineering Medicine, Institute of Biomedicine, College of Life Science and Technology, Jinan University, Guangzhou 510632, China) ,  Wang Sheng (Guangdong Provincial Key Laboratory of Bioengineering Medicine, Institute of Biomedicine, College of Life Science and Technology, Jinan University, Guangzhou 510632, China) ,  Zhang Xinyue (Guangdong Provincial Key Laboratory of Bioengineering Medicine, Institute of Biomedicine, College of Life Science and Technology, Jinan University, Guangzhou 510632, China) ,  Zhang Pengchao (Guangdong Provincial Key Laboratory of Bioengineering Medicine, Institute of Biomedicine, College of Life Science and Technology, Jinan University, Guangzhou 510632, China) ,  Lu Xueping (Guangdong Provincial Key Laboratory of Bioengineering Medicine, Institute of Biomedicine, College of Life Science and Technology, Jinan University, Guangzhou 510632, China) ,  Jie Huiyang (Guangdong Provincial Key Laboratory of Bioengineering Medicine, Institute of Biomedicine, College of Life Science and Technology, Jinan University, Guangzhou 510632, China) ,  Li Manmei (Guangdong Province Key Laboratory of Pharmacodynamic Constituents of TCM and New Drugs Research, Institute of Traditional Chinese Medicine and Natural Products, College of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou 510632, China) ,  Wang Yifei (Guangdong Provincial Key Laboratory of Bioengineering Medicine, Institute of Biomedicine, College of Life Science and Technology, Jinan University, Guangzhou 510632, China) ,  Liu Zhong (Guangdong Provincial Key Laboratory of Bioengineering Medicine, Institute of Biomedicine, College of Life Science and Technology, Jinan University, Guangzhou 510632, China)
資料名： Oxidative Medicine and Cellular Longevity (Web)  (Oxidative Medicine and Cellular Longevity (Web))
巻： 2019  ページ： Null  発行年： 2019年 
JST資料番号： U7012A  ISSN： 1942-0900  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)は,種々の癌細胞でアポトーシスを誘導する強力な癌細胞アポトーシス誘導因子である。しかしながら,癌細胞におけるTRAILに対する耐性は,効果的なTRAIL標的化臨床治療の創出における大きな障害である。したがって,TRAILの効果を強化するか,またはその耐性を克服することができる薬剤が必要である。本研究において,著者らは以前に開発したHsp90阻害剤SNX-2112とTRAILを組み合わせて,SNX-2112が子宮頸癌細胞におけるTRAIL誘導アポトーシスを増強する効果と機構を調べた。結果は,SNX-2112がHeLa細胞でTRAIL誘導細胞毒性を著しく増強し,この組み合わせが相乗的であることを示した。さらに,SNX-2112がTRAIL耐性HeLa細胞においてカスパーゼ依存的にTRAIL仲介アポトーシスを感作することを見出した。機械的に,SNX-2112はBcl-2,Bcl-XL,FLIPを含む抗アポトーシス蛋白質を下方制御し,活性酸素種(ROS)の蓄積を促進し,p-JNKとp53の発現レベルを増加させた。ROSスカベンジャーNACはSNX-2112/TRAIL誘導アポトーシスを救済し,SNX-2112誘導p-JNKとp53を抑制した。さらに,SNX-2112はHeLa細胞における死受容体DR5のアップレギュレーションを誘導した。siRNAによるDR5のサイレンシングは,SNX-2112とTRAILの併用効果によって細胞アポトーシスを有意に減少させた。加えて,SNX-2112は,Akt/mTORシグナリング経路を阻害し,HeLa細胞で自食作用を誘導した。バフィロマイシンA1またはAtg7 siRNAによるオートファジーの阻害は,DR5のSNX-2112誘導アップレギュレーションを消失させた。一方,ROSスカベンジャーNAC,JNK阻害剤SP600125及びp53阻害剤PFTαを用いて,DR5のオートファジー仲介アップレギュレーションがROS-JNK-p53シグナル伝達経路のSNX-2112刺激活性化により調節されることを検証した。このように,SNX-2112とTRAILの組合せは,アポトーシス耐性の細胞機構を克服することにより,ヒト子宮頸癌の治療のための新しい戦略を提供する可能性がある。Copyright 2019 Liubing Hu et al. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： アップレギュレーション ,  細胞毒性 ,  *ヒト ,  治療法 ,  カスパーゼ ,  *アポトーシス ,  スカベンジャー ,  遺伝子サイレンシング ,  siRNA ,  *オートファジー ,  *p53タンパク質 ,  HeLa細胞
準シソーラス用語： *TNF関連アポトーシス誘導リガンド ,  *DR5 ,  *阻害剤 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (3件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  生物学的機能  (EB03040U) ,  細胞生理一般  (EF02010S)

引用文献 (87件)：

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• K. Azijli, B. Weyhenmeyer, G. J. Peters, S. de Jong, F. A. E. Kruyt, "Non-canonical kinase signaling by the death ligand TRAIL in cancer cells: discord in the death receptor family," Cell Death and Differentiation, vol. 20, no. 7, pp. 858-868, 2013.
• L. Y. Dimberg, C. K. Anderson, R. Camidge, K. Behbakht, A. Thorburn, H. L. Ford, "On the TRAIL to successful cancer therapy? Predicting and counteracting resistance against TRAIL-based therapeutics," Oncogene, vol. 32, no. 11, pp. 1341-1350, 2013.
• J. G. Clohessy, J. Zhuang, J. de Boer, G. Gil-Gómez, H. J. M. Brady, "Mcl-1 interacts with truncated Bid and inhibits its induction of cytochrome c release and its role in receptor-mediated apoptosis," Journal of Biological Chemistry, vol. 281, no. 9, pp. 5750-5759, 2006.
• M. Chawla-Sarkar, S. I. Bae, F. J. Reu, B. S. Jacobs, D. J. Lindner, E. C. Borden, "Downregulation of Bcl-2, FLIP or IAPs (XIAP and survivin) by siRNAs sensitizes resistant melanoma cells to Apo2L/TRAIL-induced apoptosis," Cell Death and Differentiation, vol. 11, no. 8, pp. 915-923, 2004.

タイトルに関連する用語 (15件)： HSP90阻害剤 ,  ROS ,  仲介 ,  JNK ,  p53 ,  オートファジー ,  DR5 ,  経路 ,  ヒト ,  子宮頚 ,  癌細胞 ,  TRAIL ,  誘導 ,  アポトーシス ,  増強