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J-GLOBAL ID：201902258103036514   整理番号：19A0784059

転写プロファイリングおよびバイオマーカー同定は,脊髄小脳失調症3型マウスモデルにおける拡張アタキシン3の組織特異的効果を明らかにする【JST・京大機械翻訳】

Transcriptional profiling and biomarker identification reveal tissue specific effects of expanded ataxin-3 in a spinocerebellar ataxia type 3 mouse model

著者 (15件)： Toonen Lodewijk J. A. (Department of Human Genetics, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands) ,  Overzier Maurice (Department of Human Genetics, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands) ,  Evers Melvin M. (Department of Research & Development, uniQure, Amsterdam, The Netherlands) ,  Leon Leticia G. (Cancer Pharmacology Lab, University of Pisa, Pisa, Italy) ,  Zeeuw Sander A. J. van der (Sequencing Analysis Support Core, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands) ,  Mei Hailiang (Sequencing Analysis Support Core, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands) ,  Kielbasa Szymon M. (Department of Biomedical Data Sciences, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands) ,  Goeman Jelle J. (Department of Biomedical Data Sciences, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands) ,  Hettne Kristina M. (Department of Human Genetics, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands) ,  Magnusson Olafur Th. (deCODE genetics/Amgen, Reykjavik, Iceland) ,  Poirel Marion (MedDAY Pharmaceuticals, Paris, France) ,  Seyer Alexandre (MedDAY Pharmaceuticals, Paris, France) ,  Hoen Peter A. C. ‘t (Department of Human Genetics, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands) ,  Hoen Peter A. C. ‘t (Centre for Molecular and Biomolecular Informatics, Radboud Institute for Molecular Life Sciences, Radboud University Medical Center, Nijmegen, The Netherlands) ,  Roon-Mom Willeke M. C. van (Department of Human Genetics, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands)
資料名： Molecular Neurodegeneration (Web)  (Molecular Neurodegeneration (Web))
巻： 13  号： 1  ページ： 31  発行年： 2018年 
JST資料番号： U7339A  ISSN： 1750-1326  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 脊髄小脳失調症3型(SCA3)は,アタキシン-3蛋白質におけるポリグルタミン反復の拡大により引き起こされる進行性神経変性疾患である。変異体アタキシン-3の発現は,細胞毒性と神経変性に寄与する転写調節不全を生じることが知られている。この過程の基礎となる正確な原因機構は完全に解明されていないので,トランスジェニックSCA3マウスモデルの脳における遺伝子発現解析は有用な洞察を提供する可能性がある。ここで著者らは,脳および血液に関するマルチオミクス法を用いて,突然変異体ヒトアタキシン-3遺伝子を発現するMJD84.2SCA3マウスモデルを特性化した。脳幹,小脳,線条体および皮質における遺伝子発現変化を用いて脳における病理学的変化を研究し,血液遺伝子発現および代謝産物/脂質レベルを疾患の潜在的バイオマーカーとして調べた。17.5か月齢における正常な運動能力にもかかわらず,SCA3マウスの脳組織における転写変化が観察された。ほとんどの転写変化は脳幹と線条体で起こり,小脳と皮質はわずかに影響を受けた。SCA3マウス脳における最も有意に変化した遺伝子は,Tmc3,Zfp488,CAR2およびCHDHであった。転写変化に基づいて,α-アドレナリンおよびCREB経路は,4つの脳領域の組み合わせ分析に対して最も一貫して変化した。個々の脳領域を調べると,軸索誘導とシナプス伝達経路は線条体で最も強く変化したが,脳幹はPI-3 kカスケードとコレステロール生合成経路で最も強い変化を示した。他の神経変性疾患と同様に,SCA3マウス血液においてトリプトファンのレベルの低下とセラミド,ジ-およびトリグリセリドのレベルの増加が観察された。SCA3マウス脳における観察された転写変化は,患者における以前に報告された神経病理学との類似性を明らかにしたが,脳領域特異的効果およびSCA3におけるアドレナリン作動性シグナル伝達およびCREB経路変化の関与を示した。重要なことに,転写変化は,モーターおよび協調欠損の開始前に起こる。Copyright 2019 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 脳幹 ,  *小脳 ,  代謝産物 ,  キャラクタリゼーション ,  ヒト ,  皮質 ,  遺伝子発現 ,  線条体 ,  遺伝子 ,  *バイオマーカー ,  アミノ酸 ,  窒素複素環化合物 ,  芳香族縮合化合物 ,  第一アミン
準シソーラス用語： シナプス伝達 ,  転写調節 ,  神経変性 ,  神経変性疾患 ,  *マウスモデル , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (4件)： 脊髄小脳失調症3型 ,  マウスモデル ,  RNAシークエンシング ,  メタボロミクス

分類 (2件)： 神経の基礎医学  (GN01020W) ,  生物学的機能  (EB03040U)

物質索引 (1件)： トリプトファン

引用文献 (85件)：

• Cerebellum; SCA3: neurological features, pathogenesis and animal models; O Riess, U Rub, A Pastore, P Bauer, L Schols; 7; 2008; 125-137; 10.1007/s12311-008-0013-4; citation_id=CR1
• Mol Neurobiol; Ataxin-3 protein and RNA toxicity in spinocerebellar ataxia type 3: current insights and emerging therapeutic strategies; MM Evers, LJ Toonen, WM van Roon-Mom; 49; 2014; 1513-1531; citation_id=CR2
• Prog Neurobiol; Polyglutamine diseases: the special case of ataxin-3 and Machado-Joseph disease; CA Matos, S de Macedo-Ribeiro, AL Carvalho; 95; 2011; 26-48; 10.1016/j.pneurobio.2011.06.007; citation_id=CR3
• J Neurosci; Nuclear localization of ataxin-3 is required for the manifestation of symptoms in SCA3: in vivo evidence; U Bichelmeier, T Schmidt, J Hubener, J Boy, L Ruttiger, K Habig, S Poths, M Bonin, M Knipper, WJ Schmidt; 27; 2007; 7418-7428; 10.1523/JNEUROSCI.4540-06.2007; citation_id=CR4
• Neuron; Intranuclear inclusions of expanded polyglutamine protein in spinocerebellar ataxia type 3; HL Paulson, MK Perez, Y Trottier, JQ Trojanowski, SH Subramony, SS Das, P Vig, JL Mandel, KH Fischbeck, RN Pittman; 19; 1997; 333-344; 10.1016/S0896-6273(00)80943-5; citation_id=CR5

タイトルに関連する用語 (8件)： 転写プロファイリング ,  バイオマーカー ,  同定 ,  脊髄小脳失調症3型 ,  マウスモデル ,  拡張 ,  アタキシン3 ,  組織