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J-GLOBAL ID：201902258250055850   整理番号：19A1898643

Srcファミリーキナーゼのメンバーにおける機能獲得変異はマウスおよびヒトにおける自己炎症性骨疾患を引き起こす【JST・京大機械翻訳】

Gain-of-function mutations in a member of the Src family kinases cause autoinflammatory bone disease in mice and humans

著者 (14件)： Abe Koichiro (Department of Molecular Life Science, Tokai University School of Medicine, Isehara 259-1193, Kanagawa, Japan) ,  Cox Allison (Department of Pediatrics, University of Iowa Carver College of Medicine, Iowa City, Iowa, IA 52242) ,  Takamatsu Nobuhiko (School of Science, Kitasato University, Sagamihara 252-0373, Kanagawa, Japan) ,  Velez Gabriel (Omics Laboratory, Byers Eye Institute, Stanford University, Palo Alto, CA 94304) ,  Velez Gabriel (Medical Scientist Training Program, University of Iowa Carver College of Medicine, Iowa City, IA 52242) ,  Laxer Ronald M. (Department of Pediatrics, Hospital for Sick Children, University of Toronto, ON M5G 1X8, Canada) ,  Tse Shirley M. L. (Department of Pediatrics, Hospital for Sick Children, University of Toronto, ON M5G 1X8, Canada) ,  Mahajan Vinit B. (Omics Laboratory, Byers Eye Institute, Stanford University, Palo Alto, CA 94304) ,  Bassuk Alexander G. (Department of Pediatrics, University of Iowa Carver College of Medicine, Iowa City, Iowa, IA 52242) ,  Fuchs Helmut (Institute of Experimental Genetics, Helmholtz Zentrum Muenchen, 85764 Neuherberg, Germany) ,  Ferguson Polly J. (Department of Pediatrics, University of Iowa Carver College of Medicine, Iowa City, Iowa, IA 52242) ,  Hrabe de Angelis Martin (Institute of Experimental Genetics, Helmholtz Zentrum Muenchen, 85764 Neuherberg, Germany) ,  Hrabe de Angelis Martin (Chair of Experimental Genetics, School of Life Science Weihenstephan, Technische Universitaet Muenchen, 85354 Freising, Germany) ,  Hrabe de Angelis Martin (German Center for Diabetes Research, 85764 Neuherberg, Germany)
資料名： Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America)
巻： 116  号： 24  ページ： 11872-11877  発行年： 2019年 
JST資料番号： D0387A  ISSN： 0027-8424  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 自己炎症性症候群は,その後の急性自然炎症のエピソードによる自然免疫反応の調節不全により特徴付けられる。慢性再発性多巣性骨髄炎(CrMo)は,骨痛と局在性腫脹を示す自己炎症性骨疾患である。変異誘発スクリーニングから分離されたAli18マウスは,不稔性骨髄炎と全身的に減少した骨ミネラル密度を含む自発的炎症性足表現型を示す。疾患の分子基盤を解明するために,Ali18に対する原因遺伝子の位置クローニングを試みた。候補遺伝子アプローチを用いて,Srcファミリーチロシンキナーゼ(SFK)のメンバー,FgrのC末端領域におけるミスセンス変異を同定した。機能的確認のために,FgrのN末端における付加的突然変異を,CRISPR/Cas9仲介ゲノム編集によりAli18マウスに導入した。FgrのN末端有害突然変異は,Ali18マウスにおける炎症表現型を消失させたが,同じ領域におけるフレーム内およびミスセンス突然変異は表現型を示し続けた。Fgrヌル変異マウスが形態学的に正常であるという事実は,このモデルにおける炎症がFgr産物に依存することを示唆する。さらに,Fgr~Ali18のC末端陰性調節リン酸化のレベルは野生型Fgrのそれと比較して明らかに減少した。加えて,88のトリオ(発端者と両親)を含む99人のCrMo患者の全体的な配列決定は,キナーゼ活性に影響する2つのミスセンス突然変異体蛋白質を含む,FGRにおけるヘテロ接合性コード配列変異体を有する13人の患者を同定した。著者らの結果は,Fgrにおける機能獲得突然変異が不稔性骨髄炎に関与しており,特異的阻害剤を用いたSFKの標的化が疾患の効率的治療を可能にすることを強く示している。Copyright 2019 The Author(s). Published by PNAS. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *マウス ,  タンパク質 ,  突然変異 ,  ターゲティング ,  *変異 ,  野生型 ,  表現型 ,  治療法 ,  再発 ,  スクリーニング ,  *炎症 ,  *ヒト
準シソーラス用語： 阻害剤 ,  *キナーゼ ,  候補遺伝子 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： 慢性再発性多発性骨髄炎 ,  自己炎症 ,  マウスモデル ,  チロシンキナーゼ ,  骨破壊

分類 (1件)： 免疫反応一般  (ED03010T)

タイトルに関連する用語 (9件)： srcファミリーキナーゼ ,  メンバー ,  獲得 ,  変異 ,  マウス ,  ヒト ,  自己 ,  炎症 ,  骨疾患