文献

J-GLOBAL ID：201902258790237463   整理番号：19A2274797

強力で選択的かつ長時間作用するDPP-4阻害剤としての新規安息香酸系キサンチン誘導体の迅速生成:足場ホッピングおよびプロドラッグ研究【JST・京大機械翻訳】

Rapid generation of novel benzoic acid-based xanthine derivatives as highly potent, selective and long acting DPP-4 inhibitors: Scaffold-hopping and prodrug study

著者 (9件)： Li Qing (Pharmaceutical College, Guangxi Medical University, Nanning, 530021, China) ,  Meng Liuwei (Pharmaceutical College, Guangxi Medical University, Nanning, 530021, China) ,  Zhou Siru (Pharmaceutical College, Guangxi Medical University, Nanning, 530021, China) ,  Deng Xiaoyan (Pharmaceutical College, Guangxi Medical University, Nanning, 530021, China) ,  Wang Na (Pharmaceutical College, Guangxi Medical University, Nanning, 530021, China) ,  Ji Yi (Pharmaceutical College, Guangxi Medical University, Nanning, 530021, China) ,  Peng Yichun (Pharmaceutical College, Guangxi Medical University, Nanning, 530021, China) ,  Xing Junhao (Department of Organic Chemistry and State Key Laboratory of Natural Medicines, China Pharmaceutical University, Nanjing, 210009, China) ,  Yao Gongmei (Pharmaceutical College, Guangxi Medical University, Nanning, 530021, China)
資料名： European Journal of Medicinal Chemistry  (European Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 180  ページ： 509-523  発行年： 2019年 
JST資料番号： E0845A  ISSN： 0223-5234  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 安息香酸部分を組み込んだ一連の新規キサンチン誘導体2a-lを,以前に報告された足場ウラシルからキサンチンへの足場ホッピングの戦略,承認された薬物リナグリプチンの足場,を用いて迅速に発生させた。安息香酸部分周辺の系統的構造活性相関(SAR)研究の後,低ピコモル効力範囲(IC50<1nM)を有する5つの新規DPP-4阻害剤と種々のDPP-4同族体に対する優れた選択性を同定した。2E,2f,2iおよび2kを薬物動態評価のために選択し,2fおよび2iはiv投与後に良好な薬物動態プロファイルを示したが,経口バイオアベイラビリティは低かった。経口薬物動態プロファイルを改善するため,プロドラッグデザインアプローチを2fと2i周辺で行った。2fおよび2iのエステルを合成し,安定性,毒性および薬物動態を評価した。化合物3e,化合物2fのメチルエステル,は良好な安定性,低毒性及び改善された経口バイオアベイラビリティを示し,ラットの2fと比較して3倍高い血中濃度を示した。in vivo評価により,3eは48時間持続的薬物動力学効果を提供し,正常ICR及びdb/dbマウスにおけるグルコース耐性を用量依存的に確実に改善することを明らかにした。2型糖尿病db/dbマウスにおいて,3eは,空腹時血糖値およびグルコース耐性に対して,アログリプチンよりも,より有益な効果を達成したことを,慢性治療研究が示した。全体の結果は,化合物3eがT2DMに対する有効で,安全で長時間作用する治療の可能性を有することを示した。Copyright 2019 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： ヒト ,  構造活性相関 ,  ラット ,  エステル ,  薬物動力学 ,  毒性 ,  安全性 ,  治療法 ,  *プロドラッグ ,  窒素複素環化合物 ,  ウレア化合物 ,  ヒドロキシ化合物 ,  芳香族カルボン酸
準シソーラス用語： db/dbマウス ,  経口バイオアベイラビリティ ,  *阻害剤 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： DPP-4阻害剤 ,  キサンチン誘導体 ,  安息香酸 ,  足場ホッピング ,  プロドラッグ

分類 (2件)： 抗原虫薬・駆虫薬の基礎研究  (GW17080G) ,  糖質代謝作用薬の基礎研究  (GW13020Q)

物質索引 (4件)： アログリプチン ,  リナグリプチン ,  キサンチン ,  安息香酸

タイトルに関連する用語 (6件)： DPP-4阻害剤 ,  安息香酸 ,  キサンチン誘導体 ,  足場ホッピング ,  プロドラッグ ,  研究