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J-GLOBAL ID：201902259515103321   整理番号：19A1806193

Burkholderia pseudomallei Fabi1エノイル-ACPレダクターゼの阻害のための結合動力学の合理化【JST・京大機械翻訳】

Rationalizing the Binding Kinetics for the Inhibition of the Burkholderia pseudomallei FabI1 Enoyl-ACP Reductase

著者 (13件)： Neckles Carla (Institute for Chemical Biology and Drug Discovery, Department of Chemistry, Stony Brook University, New York, United States) ,  Eltschkner Sandra (Rudolf Virchow Center for Experimental Biomedicine, Institute for Structural Biology, University of Wuerzburg, Germany) ,  Cummings Jason E. (Rocky Mountain Regional Center of Excellence for Biodefense and Emerging Infectious Diseases Research and Department of Microbiology, Immunology and Pathology, Colorado State University, Colorado, United States) ,  Hirschbeck Maria (Rudolf Virchow Center for Experimental Biomedicine, Institute for Structural Biology, University of Wuerzburg, Germany) ,  Daryaee Fereidoon (Institute for Chemical Biology and Drug Discovery, Department of Chemistry, Stony Brook University, New York, United States) ,  Bommineni Gopal R. (Institute for Chemical Biology and Drug Discovery, Department of Chemistry, Stony Brook University, New York, United States) ,  Zhang Zhuo (Institute for Chemical Biology and Drug Discovery, Department of Chemistry, Stony Brook University, New York, United States) ,  Spagnuolo Lauren (Institute for Chemical Biology and Drug Discovery, Department of Chemistry, Stony Brook University, New York, United States) ,  Yu Weixuan (Institute for Chemical Biology and Drug Discovery, Department of Chemistry, Stony Brook University, New York, United States) ,  Davoodi Shabnam (Institute for Chemical Biology and Drug Discovery, Department of Chemistry, Stony Brook University, New York, United States) ,  Slayden Richard A. (Rocky Mountain Regional Center of Excellence for Biodefense and Emerging Infectious Diseases Research and Department of Microbiology, Immunology and Pathology, Colorado State University, Colorado, United States) ,  Kisker Caroline (Rudolf Virchow Center for Experimental Biomedicine, Institute for Structural Biology, University of Wuerzburg, Germany) ,  Tonge Peter J. (Institute for Chemical Biology and Drug Discovery, Department of Chemistry, Stony Brook University, New York, United States)
資料名： Biochemistry  (Biochemistry)
巻： 56  号： 13  ページ： 1865-1878  発行年： 2017年 
JST資料番号： B0270B  ISSN： 0006-2960  CODEN： BICHAW  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 薬物標的滞留時間とin vivo薬物活性の間の関連性の認識が増加しており,薬物標的複合体の寿命を制御する分子因子を決定する努力が増加している。薬物標的滞留時間における合理的な変化は,阻害反応座標における基底状態と遷移状態の両方の知識を必要とし,Burkholderia pseudomallei由来のエノイル-ACPレダクターゼfabI1,bpFabI1の遅い結合阻害剤である22のエチルまたはヘキシル置換ジフェニルエーテルに対する構造-速度論的関係を決定した。二次元速度論マップを用いた酵素阻害の分析により,エチル及びヘキシルジフェニルエーテルが二つの異なるクラスタに落下することを示した。エチルジフェニルエーテルB環への修飾は,基底状態安定化(PT444)または遷移状態不安定化(PT404)のどちらかにより約700分(~11時間)の滞留時間が達成される,オンおよびオフ速度の両方への変化をもたらす。対照的に,ヘキシルジフェニルエーテルB環への修飾は,基底状態安定化(PT119)のみの変化を通して,300分(~5時間)の滞留時間をもたらした。9つの酵素:阻害剤複合体の構造解析により,構造-速度論的関係の変化はbpFabI1の構造的再配列により合理化され,結合ポケットにおける阻害剤の配向に微妙に変化することを明らかにした。最終的に,118分(~2時間)から670分(~11時間)までのbpFabI1上の滞留時間を持つ3つの化合物は,毒性B.pseudomallei株Bp400を用いた急性B.pseudomalleiマウス感染モデルにおいてin vivo有効性を有することを示した。Copyright 2019 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 有効性 ,  クラスタ ,  遷移状態 ,  基底状態 ,  *レダクターゼ ,  二次元 ,  滞留時間 ,  複合体 ,  *合理化 ,  速度論 ,  結合部位
準シソーラス用語： 再配列 ,  不安定化 ,  阻害剤 ,  *Burkholderia pseudomallei , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (1件)： 酵素一般  (EB09010D)

タイトルに関連する用語 (6件)： Burkholderia ,  ACP ,  レダクターゼ ,  阻害 ,  動力学 ,  合理化