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J-GLOBAL ID：201902261109494657   整理番号：19A2125973

症候性キャリアで同定されたHtrA1変異は三量体依存性活性化カスケードを妨害する特性を持つ【JST・京大機械翻訳】

HTRA1 Mutations Identified in Symptomatic Carriers Have the Property of Interfering the Trimer-Dependent Activation Cascade

著者 (9件)： Uemura Masahiro (Department of Neurology, Brain Research Institute, Niigata University, Niigata, Japan) ,  Nozaki Hiroaki (Department of Medical Technology, Graduate School of Health Sciences, Niigata University, Niigata, Japan) ,  Koyama Akihide (Department of Neurology, Brain Research Institute, Niigata University, Niigata, Japan) ,  Koyama Akihide (Division of Legal Medicine, Niigata University, Niigata, Japan) ,  Sakai Naoko (Department of Neurology, Brain Research Institute, Niigata University, Niigata, Japan) ,  Ando Shoichiro (Department of Neurology, Brain Research Institute, Niigata University, Niigata, Japan) ,  Kanazawa Masato (Department of Neurology, Brain Research Institute, Niigata University, Niigata, Japan) ,  Kato Taisuke (Department of System Pathology for Neurological Disorders, Brain Research Institute, Niigata University, Niigata, Japan) ,  Onodera Osamu (Department of Neurology, Brain Research Institute, Niigata University, Niigata, Japan)
資料名： Frontiers in Neurology (Web)  (Frontiers in Neurology (Web))
巻： 10  ページ： 693  発行年： 2019年 
JST資料番号： U7085A  ISSN： 1664-2295  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 背景:高温要求Aセリンペプチダーゼ1(HTRA1)の変異は皮質下梗塞と白質脳症(CARASIL)を伴う脳常染色体劣性動脈疾患を引き起こす。HTRA1突然変異の大部分のキャリアは無症候性であるが,10以上の突然変異が症候性キャリアで報告されている。症候性キャリアにおいて同定された突然変異とCARASIL患者においてのみ同定された突然変異の間の分子差は不明である。HTRA1はホモトリマーを形成するセリンプロテイナーゼであり,各HTRA1サブユニットはループ3(L3)のセンサドメイン及びループD(LD)の活性化ドメインを介して隣接するHTRA1を活性化する。以前に,症候性キャリアにおいて同定された4つのHTRA1突然変異体蛋白質を分析し,それらが三量体を形成することができないか,またはLDまたはL3ドメインに突然変異を有することを見出した。これらの性質を持つ変異体HTRA1sは三量体依存性活性化カスケードを阻害すると推定される。実際,これらの変異体HTRA1sは野生型(WT)プロテアーゼ活性を阻害した。本研究では,症候性キャリアで同定された変異体HTRA1sの分子特性を明らかにするために,15のミスセンスHTRA1sをさらに分析した。方法:症候性キャリア(ヘテロ-HTRA1)で同定された12のミスセンスHTRA1sとCARASIL(CARASIL-HTRA1)のみで見出された3つのミスセンスHTRA1sを分析した。精製した組換え変異体HTRA1sのプロテアーゼ活性を,基質としてフルオレセインイソチオシアナート標識カゼインを用いて測定した。オリゴマ構造をサイズ排除クロマトグラフィーにより評価した。各変異体HTRA1とWTの混合物のプロテアーゼ活性も測定した。結果:5つのヘテロHTRA1sは正常なプロテアーゼ活性を有し,更なる分析から除外された。7つのヘテロ-HTRA1sと3つのCARASIL-HTRA1sのうちの4つは三量体を形成することができなかった。他の3つのヘテロHTRA1sはLDドメインに変異を有していた。著者らの以前の研究と共に,11のヘテロ-HTRA1sの10および6つのCARASIL-HTRA1sのうちの2つは,三量化において欠損しているか,またはLDまたはL3ドメインにおいて突然変異を有していた(P=0.006)。対照的に,11のヘテロ-HTRA1sの8つと6つのCARASIL-HTRA1のうちの2つは,WTプロテアーゼ活性を阻害した(P=0.162)。結論:症候性キャリアにおいて同定されたHTRA1突然変異は,HTRA1の三量体依存性活性化カスケードを妨害する特性を有する。Copyright 2019 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *変異 ,  三量化 ,  ヒト ,  野生型 ,  サブユニット ,  センサ ,  劣性 ,  *三量体 ,  突然変異 ,  皮質 ,  HOMO ,  オリゴマ ,  常染色体 ,  セリンプロテイナーゼ
準シソーラス用語： CARASIL ,  HTRA1 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： 遺伝率 ,  血管性認知症 ,  突然変異 ,  HTRA1 ,  キャリア ,  CARASIL

分類 (4件)： 神経の基礎医学  (GN01020W) ,  遺伝的変異  (EC01030Y) ,  神経系の疾患  (GN03000O) ,  遺伝子発現  (EC02040Q)

引用文献 (22件)：

• Fukutake T, Hirayama K. Familial young-adult-onset arteriosclerotic leukoencephalopathy with alopecia and lumbago without arterial hypertension. Eur Neurol. (1995) 35:69-79. doi: 10.1159/000117096
• Hara K, Shiga A, Fukutake T, Nozaki H, Miyashita A, Yokoseki A, et al. Association of HTRA1 mutations and familial ischemic cerebral small-vessel disease. N Engl J Med. (2009) 360:1729-39. doi: 10.1056/NEJMoa0801560
• Clausen T, Kaiser M, Huber R, Ehrmann M. HTRA proteases: regulated proteolysis in protein quality control. Nat Rev Mol Cell Biol. (2011) 12:152-62. doi: 10.1038/nrm3065
• Truebestein L, Tennstaedt A, Monig T, Krojer T, Canellas F, Kaiser M, et al. Substrate-induced remodeling of the active site regulates human HTRA1 activity. Nat Struct Mol Biol. (2011) 18:386-8. doi: 10.1038/nsmb.2013
• Verdura E, Herve D, Scharrer E, Amador Mdel M, Guyant-Marechal L, Philippi A, et al. Heterozygous HTRA1 mutations are associated with autosomal dominant cerebral small vessel disease. Brain. (2015) 138:2347-58. doi: 10.1093/brain/awv155

タイトルに関連する用語 (10件)： 症候 ,  キャリア ,  同定 ,  HTRA1 ,  変異 ,  三量体 ,  依存性 ,  活性化 ,  カスケード ,  妨害