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J-GLOBAL ID：201902263833332137   整理番号：19A2443847

心臓グリコシドオレアンドリンに対する概日性感受性は,日周性腸P糖蛋白質発現と関連する【JST・京大機械翻訳】

Circadian sensitivity to the cardiac glycoside oleandrin is associated with diurnal intestinal P-glycoprotein expression

著者 (10件)： Zhou Cui (Research Center for Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, College of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou, China) ,  Zhou Cui (College of Chemistry and Biology Engineering, Yichun University, Jiangxi, China) ,  Yu Fangjun (Research Center for Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, College of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou, China) ,  Yu Fangjun (International Cooperative Laboratory of Traditional Chinese Medicine Modernization and Innovative Drug Development of Chinese Ministry of Education (MOE), College of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou 510632, China) ,  Zeng Peng (School of Food and Pharmaceutical Engineering, Zhaoqing University, Zhaoqing, Guangdong, China) ,  Zhang Tianpeng (Research Center for Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, College of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou, China) ,  Huang Hao (College of Chemistry and Biology Engineering, Yichun University, Jiangxi, China) ,  Chen Wenying (The Third Affiliated Hospital of Southern Medical University, Guangzhou, China) ,  Wu Baojian (Research Center for Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, College of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou, China) ,  Wu Baojian (International Cooperative Laboratory of Traditional Chinese Medicine Modernization and Innovative Drug Development of Chinese Ministry of Education (MOE), College of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou 510632, China)
資料名： Biochemical Pharmacology  (Biochemical Pharmacology)
巻： 169  ページ： Null  発行年： 2019年 
JST資料番号： B0128A  ISSN： 0006-2952  CODEN： BCPCA6  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 心臓グリコシドオレアンドリンは,植物性抗癌剤候補PBI-05204の主要な活性成分であり,Neriumoleanダーの抽出物である。ここでは,マウスのオレドリンに対する概日感受性を測定し,律動的な薬物毒性の発生における腸のP-gpの役割を検討することを目的とした。毒性と薬物動態学的実験を野生型,Bmal1~IKO(腸特異的Bmal1ノックアウト)およびBmal1~fl/fl(Bmal1~IKOの対照同腹子)マウスを用いて行った。心臓毒性(血漿CK-MB,LDHおよびcTn-Iレベルにより反映される)は野生型マウスにおける薬物投与の時間により有意に変化した(ZT10でより低い毒性,ZT2/22でより重症)。ZT2での投与はZT10より高い薬物曝露を生じ,ZT10でより低い毒性を支持した。オレドリン(2.5~10μM)の細胞内蓄積は,親細胞よりMDCKII-MDR1で低下した。MDR1過剰発現は,オレドリン毒性に対する細胞感受性を低下させた。正味フラックス比(MDCKII-MDR1対親細胞)は,オレドリンに対して2.9であった。これらのデータは,P-gp基質としてオレドリンを示した。mdr1a mRNAとP-gp蛋白質の両方は,Bmal1~fl/flマウスの小腸における日の時間とともに振動した。Bmal1の腸アブレーションはmdr1a mRNAとP-gp蛋白質を下方制御し,それらのリズムを消失させた。同様に,Bmal1サイレンシングは,mdr1a mRNAのダウンレギュレーションおよび血清ショックCT26細胞におけるその律動性の消失を誘導した。ルシフェラーゼレポーターアッセイに基づいて,Bmal1は時計出力遺伝子HlfとE4bp4を通して律動的mdr1a転写を調節した。Bmal1の腸アブレーションは,オレドリン毒性を悪化させ,薬物曝露を増強した。さらに,毒性と薬物曝露の時間依存性は,Bmal1~IKOマウスで失われた。結論として,昼間の腸のP-gpは,毎日のオレドリン曝露と毒性に影響を及ぼす重要な因子である。著者らの知見は,オレアンドリン(およびおそらくNeriumoleanダー)毒性の最小化,および投与時間最適化による薬物有効性の改善において意味を有している。Copyright 2019 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 野生型 ,  mRNA ,  遺伝子 ,  ルシフェラーゼ ,  *感受性 ,  *日周期 ,  抗腫瘍薬 ,  *心臓 ,  血清 ,  有効性 ,  最適化 ,  アブレーション ,  毒性
準シソーラス用語： 過剰発現 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： オレアンドリン ,  P糖蛋白質 ,  概日時計 ,  時間毒性 ,  薬物動態

分類 (3件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  基礎腫よう学一般  (GE02010R) ,  遺伝子操作  (EC02050B)

物質索引 (1件)： オレアンドリン

タイトルに関連する用語 (6件)： 心臓 ,  感受性 ,  日周性 ,  腸 ,  P糖蛋白質 ,  発現