文献

J-GLOBAL ID：201902268194057025   整理番号：19A2242825

がん治療:収斂するMAPK経路の活性化が仲介するTRK阻害抵抗性

Resistance to TRK inhibition mediated by convergent MAPK pathway activation

著者 (45件)： COCCO Emiliano (Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  RAZAVI Pedram (Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  TOSKA Eneda (Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  COWNIE James (Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  SOMWAR Romel (Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  SHIFMAN Sophie (Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  BERGER Michael F. (Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  LADANYI Marc (Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  SCALTRITI Maurizio (Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  COCCO Emiliano (Dep. of Pathology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  PTASHKIN Ryan (Dep. of Pathology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  HECHTMAN Jaclyn F. (Dep. of Pathology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  SOMWAR Romel (Dep. of Pathology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  SHIFMAN Sophie (Dep. of Pathology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  BERGER Michael F. (Dep. of Pathology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  LADANYI Marc (Dep. of Pathology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  SCALTRITI Maurizio (Dep. of Pathology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  SCHRAM Alison M. (Dep. of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  YAEGER Rona (Dep. of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  RAZAVI Pedram (Dep. of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  HYMAN David M. (Dep. of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  DRILON Alexander (Dep. of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  SCHRAM Alison M. (Weill Cornell Medical Coll., New York, NY, USA) ,  HYMAN David M. (Weill Cornell Medical Coll., New York, NY, USA) ,  DRILON Alexander (Weill Cornell Medical Coll., New York, NY, USA) ,  KULICK Amanda (Program in Molecular Pharmacology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  MISALE Sandra (Program in Molecular Pharmacology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  YAEGER Rona (Program in Molecular Pharmacology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  MATTAR Marissa (Program in Molecular Pharmacology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  GUZMAN Sean (Program in Molecular Pharmacology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  DE STANCHINA Elisa (Program in Molecular Pharmacology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  KULICK Amanda (Antitumor Assessment Core Facility, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  MATTAR Marissa (Antitumor Assessment Core Facility, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  GUZMAN Sean (Antitumor Assessment Core Facility, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  WON Helen H. (Center for Molecular Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  DE STANCHINA Elisa (Center for Molecular Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  HOUCK-LOOMIS Brian (Center for Molecular Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  PATEL Juber A. (Center for Molecular Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  BERGER Michael F. (Center for Molecular Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  SELCUKLU S. Duygu (Dep. of Lab. Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  SAMOILA Aliaksandra (Dep. of Lab. Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA) ,  TUCH Brian B. (Loxo Oncology, South San Francisco, CA, USA) ,  EBATA Kevin (Loxo Oncology, South San Francisco, CA, USA) ,  NAGY Rebecca J. (Dep. of Medical Affairs, Guardant Health Inc., Redwood City, CA, USA) ,  LANMAN Richard B. (Dep. of Medical Affairs, Guardant Health Inc., Redwood City, CA, USA)
資料名： Nature Medicine  (Nature Medicine)
巻： 25  号： 9  ページ： 1422-1427  発行年： 2019年09月 
JST資料番号： W0636A  ISSN： 1078-8956  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： TRKの融合はがんのさまざまなタイプで見られ,がん遺伝子依存性へとつながり,TRK阻害のがん種にとらわれない有効性が強く予測される。最初の選択的TRK阻害剤であるラロトレクチニブが,どんなものであれTRK融合陽性の成人あるいは小児患者の固形腫瘍に対して最近認可されたことで,初期応答後に治療の効果が見られなくなる機構の特定が治療に直接的に関連するようになった。これまでに知られている唯一の抵抗性機構は,TRKキナーゼドメインのオンターゲット変異の獲得であり,これは薬剤の結合を妨げ,次世代TRK阻害剤によっておそらく対応できると考えられる。今回我々は,TRK阻害剤による治療を受けた患者と患者由来モデルで見られたオフターゲット抵抗性が,MAPK(mitogen-activated protein kinase)経路の活性化に収斂するゲノム変化を介して起こるものであることを報告する。MAPK経路を標的とする薬剤は,単独投与もしくはTRK阻害剤と併用することでがんの制御を復元させた。実験モデルではさらに,先行してTRKとMEKを二重阻害することが,ゲノムにMAPK経路を活性化する変化が起こりやすいがんタイプでがんのプログレッションを遅らせる可能性が示唆された。これらのデータをまとめると,一部の患者では,TRK阻害に対する抵抗性のオフターゲット機構が生じる可能性が考えられ,これらは臨床管理や将来的な臨床試験設計に影響する可能性がある。Copyright Nature Japan KK 2019

シソーラス用語： 有効性 ,  ヒト ,  許認可 ,  変異 ,  *ゲノム ,  固形腫瘍
準シソーラス用語： 臨床試験設計 ,  臨床管理 ,  実験モデル ,  単独投与 ,  耐性機構 ,  患児 ,  阻害剤 ,  *MAPキナーゼカスケード ,  *癌治療 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (2件)： 生物学的機能  (EB03040U) ,  腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N)

タイトルに関連する用語 (7件)： がん治療 ,  収斂 ,  MAPK経路 ,  活性化 ,  仲介 ,  阻害 ,  抵抗性