文献

J-GLOBAL ID：201902276107093551   整理番号：19A0489410

テロメアとテロメラーゼの標的化による癌の治療【JST・京大機械翻訳】

Treating Cancer by Targeting Telomeres and Telomerase

著者 (7件)： Ivancich Marko (Department of Biomedical Sciences, College of Medicine at Rockford, University of Illinois, Rockford, IL 61107, USA) ,  Schrank Zachary (Department of Biomedical Sciences, College of Medicine at Rockford, University of Illinois, Rockford, IL 61107, USA) ,  Wojdyla Luke (Department of Biomedical Sciences, College of Medicine at Rockford, University of Illinois, Rockford, IL 61107, USA) ,  Leviskas Brandon (Department of Biomedical Sciences, College of Medicine at Rockford, University of Illinois, Rockford, IL 61107, USA) ,  Kuckovic Adijan (Department of Biomedical Sciences, College of Medicine at Rockford, University of Illinois, Rockford, IL 61107, USA) ,  Sanjali Ankita (Department of Biomedical Sciences, College of Medicine at Rockford, University of Illinois, Rockford, IL 61107, USA) ,  Puri Neelu (Department of Biomedical Sciences, College of Medicine at Rockford, University of Illinois, Rockford, IL 61107, USA)
資料名： Antioxidants (Web)  (Antioxidants (Web))
巻： 6  号： 1  ページ： 15  発行年： 2017年 
JST資料番号： U7134A  ISSN： 2076-3921  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 文献レビュー  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： テロメラーゼは85%以上の癌細胞で発現する。転移能を有する腫瘍細胞はテロメラーゼ活性が高く,テロメアの短縮により細胞増殖の阻害から細胞を逃れる。ヒトテロメラーゼは,主に2つの主成分,hTERT,触媒サブユニット,およびhTRから成り,その配列がテロメア5′-dTTAGG-3′反復に相補的なRNA鋳型である。ヒトでは,テロメラーゼ活性は生殖細胞や幹細胞のような再生組織に典型的に制限され,正常細胞では一般的には存在しない。hTRはほとんどの組織型で構成的に発現されるが,hTERT発現レベルはテロメア長が維持されないほど低く,正常細胞上で増殖寿命を設定する。しかしながら,大多数の癌では,テロメラーゼは安定なテロメア長を維持し,それにより細胞死を生じる。hTERT mRNAのレベルはテロメラーゼ活性に直接関連し,それによりhTRより適切な治療標的となる。最近のデータはテロメアG-四重鎖の安定化がhTR結合を遮断することによりテロメラーゼ作用を間接的に阻害することを示唆している。テロメアDNAは,平面配列におけるグアニン残基のスタッキングにより安定化される分子内G-四重鎖,四本鎖DNA二次構造を自発的に形成する傾向を有する。テロメアG-四本鎖の機能的役割は完全には理解されていないが,最近の証拠はDNA合成時に複製フォークを失速させ,テロメラーゼと関連蛋白質をテロメアへ結合させることによりテロメア複製を阻害できることを示唆する。G-四重鎖安定剤による長期処理は,テロメア長の減少なしにテロメアのGリッチ3′末端の長さを徐々に減少させ,テロメラーゼ活性が阻害されることを示唆した。しかし,テロメラーゼの直接的または間接的な阻害は,癌患者において中程度の成功しか示さなかった。テロメアを標的とするもう一つの有望なアプローチは,3′テロメアオーバーハング配列(T-オリゴ)に相同なグアニンリッチオリゴヌクレオチド(GROs)の使用である。T-オリゴ,特にT11と呼ばれる特異的11塩基オリゴヌクレオチド(5′-dGTTAGGGTTAG-3′)は,正常,非形質転換細胞において最小または細胞静止効果のない多くの癌細胞型における老化,アポトーシスおよび細胞周期停止のようなDNA損傷応答(DDRs)を誘導することが示されている。結果として,T-オリゴおよび他のGROsは,前向き抗癌治療として研究されている。興味深いことに,癌細胞におけるT-オリゴにより誘導されるDDRsは,正常細胞における進行性テロメア分解後に見られる効果と類似している。テロメアの損失は,形質転換悪性細胞において一般的に存在しない重要な腫瘍抑制機構であり,したがって,T-オリゴは癌に対抗する新規戦略として注目されている。しかし,それらの作用機序についてはほとんど知られていない。本レビューでは,T-オリゴが癌細胞におけるそれらの抗増殖作用とテロメラーゼの阻害におけるそれらの役割をどのように発揮するかについての現在の理解について議論する。癌におけるテロメラーゼの現在の理解とテロメアおよびテロメラーゼに関連する種々の治療標的についても議論する。Copyright 2019 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 細胞増殖 ,  *ターゲティング ,  ヒト ,  *テロメラーゼ ,  *テロメア ,  タンパク質 ,  幹細胞 ,  アポトーシス ,  オリゴヌクレオチド ,  mRNA ,  二次構造 ,  腫瘍細胞
準シソーラス用語： 癌治療 ,  G-四重鎖 ,  正常細胞 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： テロメラーゼ ,  DNA損傷応答 ,  G-四重鎖 ,  グアニンに富むオリゴヌクレオチド(GROS) ,  テロメア相同体オリゴヌクレオチド(T-オリゴス) ,  シェルプテリン複合体

分類 (2件)： 遺伝子発現  (EC02040Q) ,  酵素一般  (EB09010D)

引用文献 (84件)：

• Crees, Z.; Girard, J.; Rios, Z.; Botting, G.M.; Harrington, K.; Shearrow, C.; Wojdyla, L.; Stone, A.L.; Uppada, S.B.; Devito, J.T.; et al. Oligonucleotides and g-quadruplex stabilizers: Targeting telomeres and telomerase in cancer therapy. Curr. Pharm. Des. 2014, 20, 6422-6437.
• Ruden, M.; Puri, N. Novel anticancer therapeutics targeting telomerase. Cancer Treat. Rev. 2013, 39, 444-456.
• Thilagavathi, J.; Venkatesh, S.; Dada, R. Telomere length in reproduction. Andrologia 2013, 45, 289-304.
• Reig-Viader, R.; Garcia-Caldes, M.; Ruiz-Herrera, A. Telomere homeostasis in mammalian germ cells: A review. Chromosoma 2016, 125, 337-351.
• Antunes, D.M.; Kalmbach, K.H.; Wang, F.; Dracxler, R.C.; Seth-Smith, M.L.; Kramer, Y.; Buldo-Licciardi, J.; Kohlrausch, F.B.; Keefe, D.L. A single-cell assay for telomere DNA content shows increasing telomere length heterogeneity, as well as increasing mean telomere length in human spermatozoa with advancing age. J. Assist. Reprod. Genet. 2015, 32, 1685-1690.

タイトルに関連する用語 (5件)： テロメア ,  テロメラーゼ ,  標的化 ,  癌 ,  治療