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J-GLOBAL ID：201902278350053605   整理番号：19A0666813

NR4A転写因子群は固形腫瘍におけるCAR T細胞機能を制限する

NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumours

著者 (16件)： CHEN Joyce (La Jolla Inst. for Immunology, CA, USA) ,  LOPEZ-MOYADO Isaac F. (La Jolla Inst. for Immunology, CA, USA) ,  SEO Hyungseok (La Jolla Inst. for Immunology, CA, USA) ,  LIO Chan-Wang J. (La Jolla Inst. for Immunology, CA, USA) ,  HEMPLEMAN Laura J. (La Jolla Inst. for Immunology, CA, USA) ,  SCOTT-BROWNE James P. (La Jolla Inst. for Immunology, CA, USA) ,  RAO Anjana (La Jolla Inst. for Immunology, CA, USA) ,  CHEN Joyce (Univ. California, San Diego, CA, USA) ,  RAO Anjana (Univ. California, San Diego, CA, USA) ,  CHEN Joyce (Sanford Consortium for Regenerative Medicine, CA, USA) ,  LOPEZ-MOYADO Isaac F. (Sanford Consortium for Regenerative Medicine, CA, USA) ,  SCOTT-BROWNE James P. (Sanford Consortium for Regenerative Medicine, CA, USA) ,  RAO Anjana (Sanford Consortium for Regenerative Medicine, CA, USA) ,  LOPEZ-MOYADO Isaac F. (Univ. California, San Diego, CA, USA) ,  SEKIYA Takashi (National Center for Global Health and Medicine, Chiba, JPN) ,  YOSHIMURA Akihiko (Keio Univ. School of Medicine, Tokyo, JPN)
資料名： Nature (London)  (Nature (London))
巻： 567  号： 7749  ページ： 530-534  発行年： 2019年03月28日 
JST資料番号： D0193B  ISSN： 0028-0836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ヒトCD19(hCD19)を標的とするキメラ抗原受容体を発現するT細胞(CAR T細胞)は,B細胞悪性腫瘍に対する臨床的有効性が示されている。CAR T細胞は固形腫瘍にはあまり有効ではないが,これは抗原からの慢性的な刺激によって,CAR T細胞が抑制性受容体の発現上昇やエフェクター機能の喪失を特徴とする応答性低下(「疲弊」あるいは「機能不全」)状態に入ることが原因の1つである。今回我々は,固形腫瘍におけるCAR T細胞の疲弊の原因を調べるために,hCD19⁺腫瘍を移植した担がんマウスにhCD19応答性CAR T細胞を移入した。抑制性受容体のPD-1とTIM3を共発現する疲弊化したCD8⁺CAR⁺腫瘍浸潤リンパ球と内因性腫瘍浸潤CD8⁺リンパ球は,類似した遺伝子発現やクロマチンアクセシビィリティー(開放状態)のプロファイルを示した。こうしたプロファイルは開始転写因子NFAT(nuclear factor of activated T cell)による核内受容体転写因子NR4A1(別名NUR77),NR4A2(別名NURR1),NR4A3(別名NOR1)の二次的活性化と関連があった。がん患者や慢性ウイルス感染者のCD8⁺T細胞では,NR4A転写因子群が高発現しており,オープンクロマチン領域にNR4A結合モチーフが豊富に見られる。3つ全てのNR4A転写因子を欠損する(Nr4a三重ノックアウト)CAR T細胞は,腫瘍の退縮を促進し,担がんマウスの生存を延長した。Nr4a三重ノックアウトCAR腫瘍浸潤リンパ球は,CD8⁺エフェクターT細胞に特徴的な表現型と遺伝子発現プロファイルを示した。また,野生型のCAR腫瘍浸潤リンパ球と比較して,Nr4a三重ノックアウトCAR腫瘍浸潤リンパ球では,特有のオープンクロマチン領域に,T細胞の活性化に関与する転写因子NF-κBやAP-1の結合モチーフが豊富に見られた。NR4A転写因子群はT細胞の応答性を低下させる細胞固有のプログラムにおいて重要な役割を担っており,NR4Aの抑制ががん免疫療法の有望な戦略となることが明らかになった。Copyright Nature Japan KK 2019

シソーラス用語： 表現型 ,  *T細胞 ,  遺伝子発現 ,  ヒト ,  腫瘍浸潤 ,  機能障害 ,  野生型 ,  *腫瘍 ,  NFκB ,  ウイルス感染 ,  抗原
準シソーラス用語： 癌免疫療法 ,  CD8陽性細胞 ,  担癌マウス ,  CD19抗原 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (4件)： 発癌機序・因子  (GE02020C) ,  腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N) ,  遺伝子発現  (EC02040Q) ,  腫ようの免疫療法  (GE03035B)

タイトルに関連する用語 (4件)： 転写因子 ,  固形腫瘍 ,  T細胞 ,  制限