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J-GLOBAL ID：201902281554659017   整理番号：19A2572942

ステロイドスルファターゼ阻害剤としてのピペラジニル-ウレイドスルファマートの合成とin vitro評価【JST・京大機械翻訳】

Synthesis and in vitro evaluation of piperazinyl-ureido sulfamates as steroid sulfatase inhibitors

著者 (9件)： Moi Davide (Department of Life and Environmental Sciences, Unit of Pharmaceutical, Pharmacological and Nutraceutical Sciences, University of Cagliari, via Ospedale 72, Cagliari I, 09124, Italy) ,  Foster Paul A. (Institute of Metabolism and Systems Research, University of Birmingham, 2nd Floor IBR Tower, Birmingham, B15 2TT, UK) ,  Foster Paul A. (Centre for Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Birmingham Health Partners, Birmingham, B15 2TH, UK) ,  Rimmer Lucy G. (Institute of Metabolism and Systems Research, University of Birmingham, 2nd Floor IBR Tower, Birmingham, B15 2TT, UK) ,  Jaffri Alisha (Institute of Metabolism and Systems Research, University of Birmingham, 2nd Floor IBR Tower, Birmingham, B15 2TT, UK) ,  Deplano Alessandro (Department of Life and Environmental Sciences, Unit of Pharmaceutical, Pharmacological and Nutraceutical Sciences, University of Cagliari, via Ospedale 72, Cagliari I, 09124, Italy) ,  Balboni Gianfranco (Department of Life and Environmental Sciences, Unit of Pharmaceutical, Pharmacological and Nutraceutical Sciences, University of Cagliari, via Ospedale 72, Cagliari I, 09124, Italy) ,  Onnis Valentina (Department of Life and Environmental Sciences, Unit of Pharmaceutical, Pharmacological and Nutraceutical Sciences, University of Cagliari, via Ospedale 72, Cagliari I, 09124, Italy) ,  Potter Barry V.L. (Medicinal Chemistry & Drug Discovery, Department of Pharmacology, University of Oxford, Mansfield Road, Oxford, OX1 3QT, UK)
資料名： European Journal of Medicinal Chemistry  (European Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 182  ページ： Null  発行年： 2019年 
JST資料番号： E0845A  ISSN： 0223-5234  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 臨床試験において,既存の強力なステロイドおよび非ステロイド剤が存在する新興の腫瘍学的薬物標的ステロイドスルファターゼ(STS)に対して,2つの新しいピペラシリン-ウレイド単環アリールスルファミン酸塩ベースの阻害剤シリーズを設計した。4-ヒドロキシアリールアミンをフェニルクロロホルマートと反応させることによりアミノスルファミン酸(5-31)を得た。続いて得られたヒドロキシアリールカルバマートのスルファモイル化と1-置換ピペラジン類との生成物のカップリングを行った。ピリミジニル-ピペラジノ尿素スルファミン酸エステル(35~42)を,4-Boc-ピペラジン-1-カルボアミジンと3-(ジメチルアミノとのピリミジン環閉鎖により合成し,脱保護基とスルファモイル化ビルディングブロックとのカップリングを行った。【目的】尿毒症硫酸塩5-31および35-42を,JEG-3ヒト胎盤絨毛癌細胞株の溶解物を用いてin vitroでSTS阻害剤として評価し,全細胞アッセイにおいて評価した。SAR結論は,両方のシリーズから引き出した。一連の35~42において,最良の阻害活性はピリミジン環上のベンゾフリルの存在に関連していた。シリーズ5~31において,最良の阻害活性は,33~94nM濃度範囲でIC50を示すピペラジン4-窒素における4-クロロフェニル,3,4-ジクロロフェニル基または脂肪族鎖を有する尿素によって示された。低ナノモルレベルへの最終的な最適化は,ハロゲンによるアリールスルファマート環の置換により達成された。4種のハロゲン化アリールスルファミンが高い効力を達成し,これら19種と20種のうちの2種はそれぞれ5.1と8.8nMのIC50値を有し,in vivo評価とさらなる開発に魅力的であった。著者らは,フッ素置換を用いて,この新しいシリーズの低ナノモル能への最適化を実証し,さらに開発可能性のある強力な膜透過性阻害剤を提供し,魅力的な新しいクラスのSTS阻害剤としてピペラジニル-ウレイドアリールスルファミン酸誘導体を示した。Copyright 2019 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *ステロイド ,  硫酸塩 ,  臨床試験 ,  *in vitro実験 ,  最適化 ,  ヒト ,  酵素阻害 ,  ハロゲン ,  アミド硫酸 ,  窒素複素環化合物 ,  ウレア化合物
準シソーラス用語： 阻害活性 ,  カルバマート ,  *阻害剤 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： ピペラジン ,  ウレイド化合物 ,  スルファミン酸塩 ,  ピリミジン ,  ステロイドスルファターゼ ,  酵素阻害

分類 (2件)： 抗原虫薬・駆虫薬の基礎研究  (GW17080G) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

物質索引 (3件)： ピペラジン ,  尿素 ,  ピリミジン

タイトルに関連する用語 (3件)： ステロイドスルファターゼ ,  阻害剤 ,  評価