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J-GLOBAL ID：201902282134989035   整理番号：19A2337470

トリプルネガティブ乳癌におけるBET蛋白質分解標的キメラ(Protac)化合物の活性【JST・京大機械翻訳】

Activity of BET-proteolysis targeting chimeric (PROTAC) compounds in triple negative breast cancer

著者 (20件)： Noblejas-Lopez Maria del Mar (Translational Research Unit, Albacete University Hospital, Albacete, Spain) ,  Noblejas-Lopez Maria del Mar (Centro Regional de Investigaciones Biomedicas (CRIB), Universidad de Castilla-La Mancha (UCLM), Albacete, Spain) ,  Nieto-Jimenez Cristina (Translational Research Unit, Albacete University Hospital, Albacete, Spain) ,  Nieto-Jimenez Cristina (Centro Regional de Investigaciones Biomedicas (CRIB), Universidad de Castilla-La Mancha (UCLM), Albacete, Spain) ,  Burgos Miguel (Translational Research Unit, Albacete University Hospital, Albacete, Spain) ,  Gomez-Juarez Monica (Translational Research Unit, Albacete University Hospital, Albacete, Spain) ,  Montero Juan Carlos (Instituto de Biologia Molecular y Celular del Cancer (IBMCC-CIC), Salamanca, Spain) ,  Montero Juan Carlos (IBSAL, Salamanca, Spain) ,  Montero Juan Carlos (CIBERONC, Salamanca, Spain) ,  Esparis-Ogando Azucena (Instituto de Biologia Molecular y Celular del Cancer (IBMCC-CIC), Salamanca, Spain) ,  Esparis-Ogando Azucena (IBSAL, Salamanca, Spain) ,  Esparis-Ogando Azucena (CIBERONC, Salamanca, Spain) ,  Pandiella Atanasio (Instituto de Biologia Molecular y Celular del Cancer (IBMCC-CIC), Salamanca, Spain) ,  Pandiella Atanasio (IBSAL, Salamanca, Spain) ,  Pandiella Atanasio (CIBERONC, Salamanca, Spain) ,  Pandiella Atanasio (CSIC, Salamanca, Spain) ,  Galan-Moya Eva M. (Centro Regional de Investigaciones Biomedicas (CRIB), Universidad de Castilla-La Mancha (UCLM), Albacete, Spain) ,  Ocana Alberto (Translational Research Unit, Albacete University Hospital, Albacete, Spain) ,  Ocana Alberto (Centro Regional de Investigaciones Biomedicas (CRIB), Universidad de Castilla-La Mancha (UCLM), Albacete, Spain) ,  Ocana Alberto (Unidad de nuevas terapias y Oncologia traslacional, Hospital Clinico Universitario San Carlos, IDISSC and CIBERONC, Madrid, Spain)
資料名： Journal of Experimental & Clinical Cancer Research (Web)  (Journal of Experimental & Clinical Cancer Research (Web))
巻： 38  号： 1  ページ： 1-9  発行年： 2019年 
JST資料番号： U7514A  ISSN： 1756-9966  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： トリプルネガティブ乳癌(TNBC)は,新しい治療戦略が必要とされる不治の疾患である。蛋白質分解標的キメラ(PROTAC)はユビキチンリガーゼへの結合により蛋白質分解を促進する新規化合物である。本研究では,TNBC,卵巣癌およびBET阻害剤耐性モデルにおいて,2つの新しいBET-PROTACs,MZ1およびARV-825の抗腫瘍活性を調べた。OVCAR3,SKOV3,BT549,MDA-MB-231細胞系およびJQ1耐性細胞系MDA-231Rを評価した。MTTs,コロニー形成アッセイ,マトリゲルにおける三次元培養,フローサイトメトリー,およびウェスタンブロット法を実施し,MZ1およびARV-825の抗増殖効果および生化学的機構を調査した。in vivo研究には,MDA-MB-231R細胞を移植したBALB/c nu/nuマウスが含まれていた。BET-PROTACs MZ1およびARV-825は,MDA-MB-231およびMDA-MB-231Rにおいて,BET蛋白質BRD4の蛋白質発現レベルを効率的に下方制御した。また,MZ1およびARV-825は,感受性および耐性細胞に対して抗増殖効果を示した。この効果は,他の三重陰性(BT549)および卵巣癌(SKOV3,OVCAR3)細胞系で確認された。MZ1はMDA-MB-231においてG2/M停止を引き起こした。加えて,カスパーゼ依存性アポトーシスに対する顕著な効果が,感受性および耐性細胞の両方で観察された。ドセタキセル,シスプラチンまたはolaparibと併用したとき,相乗活性は観察されなかった。最後に,MZ1のin vivo投与は,JQ1耐性異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を救済し,BRD4の発現レベルを低下させた。in vitro及びin vivoアプローチの両方を用いて,親及びBETi耐性TNBCモデルにおけるBET-PROTACsの顕著な活性を記述した。このデータはTNBCにおけるこれらの薬剤のさらなる臨床開発のための選択肢を提供する。Copyright 2019 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 感受性 ,  ウェスタンブロット法 ,  *キメラ ,  抗腫瘍作用 ,  卵巣腫瘍 ,  *タンパク質 ,  in vitro実験 ,  異種移植 ,  シスプラチン ,  アポトーシス ,  芳香族カルボン酸 ,  カルバミド酸エステル ,  酸素複素環化合物 ,  架橋化合物 ,  四環ジテルペン ,  カルボン酸エステル ,  ヒドロキシ酸 ,  ヒドロキシケトン ,  ポリオール
準シソーラス用語： ブロモドメイン含有蛋白質4 ,  マトリゲル ,  細胞株 ,  阻害剤 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (3件)： 腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N) ,  細胞生理一般  (EF02010S) ,  遺伝子発現  (EC02040Q)

物質索引 (1件)： ドセタキセル

引用文献 (19件)：

• Oncotarget; Targeting oncogenic vulnerabilities in triple negative breast cancer: biological bases and ongoing clinical studies; A Ocana, A Pandiella; 8; 13; 2017; 22218-22234; 10.18632/oncotarget.14731; citation_id=CR1
• Clin Cancer Res; Identifying breast cancer druggable oncogenic alterations: lessons learned and future targeted options; A Ocana, A Pandiella; 14; 2008; 961-970; 10.1158/1078-0432.CCR-07-1630; citation_id=CR2
• Nature; Selective inhibition of BET bromodomains; P Filippakopoulos, J Qi, S Picaud; 468; 2010; 1067-1073; 10.1038/nature09504; citation_id=CR3
• Oncotarget; BET inhibitors as novel therapeutic agents in breast cancer; A Ocana, C Nieto-Jimenez, A Pandiella; 8; 2017; 71285-71291; citation_id=CR4
• Mol Cancer Ther; In silico analysis guides selection of BET inhibitors for triple-negative breast Cancer treatment; J Perez-Pena, G Serrano-Heras, JC Montero; 15; 2016; 1823-1833; 10.1158/1535-7163.MCT-16-0004; citation_id=CR5

タイトルに関連する用語 (6件)： トリプルネガティブ乳癌 ,  蛋白質分解 ,  標的 ,  キメラ ,  PROTAC ,  活性