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J-GLOBAL ID：201902285336041315   整理番号：19A1282234

タバコ特異的ニトロソアミンN′-ニトロソノルニコチン(NNN)の代謝活性化と発癌:密度関数理論と分子ドッキング研究【JST・京大機械翻訳】

Metabolic Activation and Carcinogenesis of Tobacco-Specific Nitrosamine N’-Nitrosonornicotine (NNN): A Density Function Theory and Molecular Docking Study

著者 (5件)： Fan Tengjiao (Beijing Key Laboratory of Environmental & Viral Oncology, College of Life Science and Bioengineering, Beijing University of Technology, Beijing 100124, China) ,  Sun Guohui (Beijing Key Laboratory of Environmental & Viral Oncology, College of Life Science and Bioengineering, Beijing University of Technology, Beijing 100124, China) ,  Zhao Lijiao (Beijing Key Laboratory of Environmental & Viral Oncology, College of Life Science and Bioengineering, Beijing University of Technology, Beijing 100124, China) ,  Cui Xin (Beijing Key Laboratory of Environmental & Viral Oncology, College of Life Science and Bioengineering, Beijing University of Technology, Beijing 100124, China) ,  Zhong Rugang (Beijing Key Laboratory of Environmental & Viral Oncology, College of Life Science and Bioengineering, Beijing University of Technology, Beijing 100124, China)
資料名： International Journal of Environmental Research and Public Health (Web)  (International Journal of Environmental Research and Public Health (Web))
巻： 16  号： 2  ページ： 178  発行年： 2019年 
JST資料番号： U7208A  ISSN： 1660-4601  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： N-ニトロソニコチン(NNN)は,煙と煙のないタバコ製品に広く存在するタバコ特異的ニトロソアミン(TSNAs)の1つである。NNNは様々な実験動物モデルにおいて腫瘍を誘導することができ,ヒト発癌物質としての癌(IARC)研究のための国際機関によって同定されている。NNNの代謝活性化は,主に2-ヒドロキシル化または5-ヒドロキシル化によりチトクロームP450酵素(CYP450s)により開始される。続いて,ヒドロキシル化中間体は自発的分解を起こし,ジアゾ水酸化物を生成し,それはさらにアルキルジアゾニウムイオンに変換され,続いてDNA損傷を攻撃し,ピリジルキソブチル(POB)-DNA付加物やピリジル-N-ピロリジニル(py-py)-DNA付加物などの種々のDNA損傷を形成した。正しく修復されなければ,これらの病変は腫瘍形成をもたらす。本研究では,NNNの代謝活性化と発癌の機構を理解するために,密度汎関数理論(DFT)計算と分子ドッキング研究を行った。DFT計算を行い,(R)-NNN及び(S)-NNNの2-又は5-ヒドロキシル化反応を調べた。結果は,CYP450の活性中心における第二鉄ポルフィリン(化合物I,Cpd I)により触媒されたNNNが,水素引き抜きとリバウンド反応の2段階を含むことを示した。NNNの2-及び5-ヒドロキシル化の自由エネルギー障壁はそれぞれ9.82/8.44kcal/mol(R/S)及び7.99/9.19kcal/mol(R/S)であり,2-(S)及び5-(R)経路はわずかな利点を有することを示唆した。分解の自由エネルギー障壁は2位置で生じ,NNNの5位置はそれぞれ18.04/18.02kcal/mol(R/S)と18.33/19.53kcal/mol(R/S)であった。さらに,NNNの2-ヒドロキシル化生成物により誘導された10個のDNA塩基部位で起こるアルキル化反応を計算し,0.86~4.72kcal/molの範囲の自由エネルギー障壁を生成し,これらの反応が容易に起こることを示した。ドッキング研究は,(S)-NNNが(R)-NNNのそれよりCYP450sとより良い親和性を有することを示した。それは実験結果と一致した。全体として,DFT計算と本研究で得られたドッキングの組合せ結果は,NNNと他のTSNAsの発癌の理解への洞察を提供する。Copyright 2019 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 触媒 ,  *発癌 ,  国際機関 ,  チトクロームP450 ,  *ドッキング ,  *たばこ ,  DNA損傷 ,  ヒト ,  発癌物質 ,  DNA【核酸】 ,  *密度汎関数法 ,  自由エネルギー ,  ヒドロキシ化 ,  煙 ,  腫瘍

著者キーワード (5件)： N′-ニトロソノルニコチン ,  代謝活性化 ,  発癌 ,  密度汎関数理論 ,  分子ドッキング

分類 (3件)： 腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N) ,  その他の汚染原因物質  (SB05040W) ,  公衆衛生  (GB02000X)

引用文献 (71件)：

• IARC. Smokeless tobacco and some tobacco-specific N-nitrosamines. In IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans; IARC: Lyon, France, 2007.
• Stepanov, I.; Yershova, K.; Carmella, S.; Upadhyaya, P.; Hecht, S.S. Levels of (S)-N’-nitrosonornicotine in US tobacco products. Nicot. Tob. Res. 2013, 15, 1305-1310.
• Hecht, S.S. Biochemistry, Biology, and Carcinogenicity of tobacco-specific N-nitrosamines. Chem. Res. Toxicol. 1998, 11, 559-603.
• Balbo, S.; James-Yi, S.; Johnson, C.S.; O’Sullivan, M.G.; Stepanov, I.; Wang, M.; Bandyopadhyay, D.; Kassie, F.; Carmella, S.; Upadhyaya, P.; et al. (S)-N’-nitrosonornicotine, a constituent of smokeless tobacco, is a powerful oral cavity carcinogen in rats. Carcinogenesis 2013, 34, 2178-2183.
• Chen, C.B.; Hecht, S.S.; Hoffmann, D. Metabolic alpha-hydroxylation of tobacco-specific carcinogen, N’-nitrosonornicotine. Cancer Res. 1978, 38, 3639-3645.

タイトルに関連する用語 (8件)： タバコ ,  ニトロソアミン ,  N′-ニトロソノルニコチン ,  代謝活性化 ,  発癌 ,  密度関数理論 ,  分子ドッキング ,  研究