肝臓特異的BidサイレンシングはマウスにおけるAAP誘導細胞死を阻害する【JST・京大機械翻訳】

Maxa Mareike; Schaeper Ute; Dames Sibylle; Vollmar Brigitte; Kuhla Angela

文献

J-GLOBAL ID：201902285538326966 整理番号：19A2708295

肝臓特異的BidサイレンシングはマウスにおけるAAP誘導細胞死を阻害する【JST・京大機械翻訳】

Liver-specific Bid silencing inhibits APAP-induced cell death in mice

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巻： 24 号： 11-12 ページ： 934-945 発行年： 2019年
JST資料番号： W1726A ISSN： 1360-8185 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：ドイツ (DEU) 言語：英語 (EN)

アセトアミノフェン(APAP)による急性肝不全(ALF)は,利用可能な数個の治療選択肢のみを伴う生命を脅かす疾患である。40年以上にわたり広範な研究が行われているが,基礎となる病原機構は完全には理解されていない。ここでは,APAPが誘導するALFが,APAP病理における潜在的な重要なプレーヤーとしてBH3相互作用ドメイン死アゴニスト(Bid)をサイレンシングすることにより,マウスで予防できるかどうかを検討した。マウスにおけるBid発現をサイレンシングするために,siRNA-Bidを肝臓特異的siRNAデリバリーシステムDBTCで処方し,APAP曝露の48時間前に投与した。HEPES(賦形剤-HEPES)とsiRNA-Luciで前処理したマウスをsiRNA対照とした。肝臓病理学を,APAPまたはPBS曝露の6時間後に,in vivo蛍光顕微鏡,分子生物学,組織学および実験室分析により評価した。siRNA-Bidの適用は,APAP曝露マウスにおけるBidのmRNAと蛋白質発現の有意な減少を引き起こした。APAP中毒下で消費されることが知られているチトクロームP450 2E1およびグルタチオンのようなオフターゲットは,全てのAPAP曝露マウスで比較的に低下し,Bidサイレンシングの特異性を強調した。APAP曝露マウスにおいて,白血球浸潤および灌流障害を伴う非滅菌性炎症は,Bidサイレンシングによりほとんど影響を受けなかった。しかしながら,Bidサイレンシングは,APAP曝露マウスにおけるDNA断片化細胞の著しい減少により明らかに,肝細胞損傷を低下させた。これらのマウスにおいて,最近,調節壊死の細胞死経路において重要性を獲得したプロアポトーシス蛋白質Baxの発現は,壊死性肝臓組織および血漿トランスアミナーゼ活性の両方の減少とともに,有意に減少した。さらに,不稔性炎症のマーカーであるHMGB1の血漿レベルは有意に減少した。結論として,Bid発現の肝臓特異的サイレンシングは,微小循環機能不全からAPAP曝露マウスを保護しなかったが,壊死細胞死から肝臓を著しく保護し,結果として不稔性炎症の結果となった。本研究は,Bid及びBidサイレンシング関連効果の重要性を強化することにより,APAP誘導病原性経路の分子機構の理解に寄与する。Copyright 2019 Springer Science+Business Media, LLC, part of Springer Nature Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

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細胞生理一般

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