特許
J-GLOBAL ID：201903000201149412
生体直交型薬物活性化
発明者：
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出願人/特許権者：
代理人 (3件)：
伊東 忠重
, 伊東 忠彦
, 大貫 進介
公報種別：特許公報
出願番号（国際出願番号）：特願2014-510930
特許番号：特許第6482273号
出願日： 2012年05月16日
請求項（抜粋）：
【請求項1】 プロドラッグ化合物とアクチベータ化合物とを含むプロドラッグキットであって、
前記プロドラッグ化合物は、トリガー部分TRに結合された薬物DDを含み、
前記トリガー部分は、ジエノフィルを含み、
前記アクチベータ化合物は、前記ジエノフィルと反応可能であるジエンを含み、
前記ジエノフィルは、下記式(1a)を含み:
(式(1a)中、T、Fは、各々独立して、H又はアルキル、F、Cl、Br又はIから構成される群から選択される置換基を意味し;記号A、P、Q、X、Y及びZの意味は、下記(1)〜(6)から構成される群から選択され、
(1)結合PQ、QP、QX、XQ、XZ、ZX、ZY、YZ、YA、AYの1つは、-CRaXD-CRaYD-から構成され、それ以外のA、Y、Z、X、Q、Pによって構成される基は、CRa2であり、O-O、O-S及びS-Sから構成される群から選択された隣接原子ペアは存在せず;XDはO-C(O)-(LD)n-(DD)、S-C(O)-(LD)n-(DD)、O-C(S)-(LD)n-(DD)、S-C(S)-(LD)n-(DD)、NRc-C(O)-(LD)n-(DD)、NRc-C(S)-(LD)n-(DD)であり;かつYDはNHRc、OH、SHであり;又はXDはC(O)-(LD)n-(DD)、C(S)-(LD)n-(DD)であり;かつYDはCRc2NHRc、CRc2OH、CRc2SH、NH-NH2、O-NH2又はNH-OHである;
(2)AはCRaXDでありかつZはCRaYDである、又はZはCRaXDでありかつAはCRaYDである、又は、PはCRaXDでありかつXはCRaYDである、又はXはCRaXDでありかつPはCRaYDであり、XD及びYDは互いに関連してトランス型に配置され;それ以外のA、Y、Z、X、Q、及びPによって構成される基は、CRa2であり、O-O、O-S及びS-Sから構成される群から選択された隣接原子ペアは存在せず;XDは、O-C(O)-(LD)n-(DD)、S-C(O)-(LD)n-(DD)、O-C(S)-(LD)n-(DD)、S-C(S)-(LD)n-(DD)、NRc-C(O)-(LD)n-(DD)、NRc-C(S)-(LD)n-(DD)であり、かつYDはNHRc、OH、SH、CRc2NHRc、CRc2OH、CRc2SH、NH-NH2、O-NH2又はNH-OHである;又はXDはCRc2-O-C(O)-(LD)n-(DD)、CRc2-S-C(O)-(LD)n-(DD)、CRc2-O-C(S)-(LD)n-(DD)、CRc2-S-C(S)-(LD)n-(DD)、CRc2-NRc-C(O)-(LD)n-(DD)、CRc2-NRc-C(S)-(LD)n-(DD)であり、かつYDはNHRc、OH、SHである;又はXDはC(O)-(LD)n-(DD)、C(S)-(LD)n-(DD)であり;かつYDはCRc2NHRc、CRc2OH、CRc2SH、NH-NH2、O-NH2、NH-OHである;
(3)AはCRaYDであり、かつ、P、Q、X、Zの1つはCRaXDであり、又は、PはCRaYDであり、かつ、A、Y、Z、Xの1つはCRaXDである、又はYはCRaYDであり、かつX又はPはCRaXDである、又は、QはCRaYDであり、かつ、Z又はAはCRaXDである、又は、Z又はXのいずれかはCRaYDであり、かつ、A又はPはCRaXDであり、XD及びYDは互いに関連してトランス型に配置され;それ以外のA、Y、Z、X、Q及びPによって構成される基は、CRa2であり、O-O、O-S及びS-Sを構成する群から選択された隣接原子ペアは存在せず;XDは(O-C(O))p-(LD)n-(DD)、S-C(O)-(LD)n-(DD)、O-C(S)-(LD)n-(DD)、S-C(S)-(LD)n-(DD)であり、YDはCRc2NHRc、CRc2OH、CRc2SH、NH-NH2、O-NH2、NH-OHであり;pは0又は1である;
(4)PはCRaYDであり、かつ、YはCRaXDである、又はAはCRaYDであり、かつ、QはCRaXDである、又はQはCRaYDであり、かつ、AはCRaXDである、又はYはCRaYDであり、かつPはCRaXDであり、XD及びYDは、互いに関連してトランス型に配置され;それ以外のA、Y、Z、X、Q及びPから構成される基は、CRa2であり、O-O、O-S及びS-Sから構成される群から選択された隣接原子ペアは存在せず;XDは(O-C(O))p-(LD)n-(DD)、S-C(O)-(LD)n-(DD)、O-C(S)-(LD)n-(DD)、S-C(S)-(LD)n-(DD)であり;YDはNHRc、OH、SHであり;pは0又は1である;
(5)YはYDであり、かつ、PはCRaXDである、又はQはYDであり、かつ、AはCRaXDであり;それ以外のA、Y、Z、X、Q及びPによって構成される基は、CRa2であり、O-O、O-S及びS-Sから構成される群から選択された隣接原子ペアは存在せず;XDは(O-C(O))p-(LD)n-(DD)、S-C(O)-(LD)n-(DD)、O-C(S)-(LD)n-(DD)、S-C(S)-(LD)n-(DD)、NRc-C(O)-(LD)n-(DD)、NRc-C(S)-(LD)n-(DD)、C(O)-(LD)n-(DD)、C(S)-(LD)n-(DD)であり;YDはNHであり;pは0又は1である;
(6)YはYDであり、かつ、P又はQはXDである、又は、QはYDであり、かつ、A又はYはXDであり;それ以外のA、Y、Z、X、Q及びPによって構成される基は、CRa2であり、O-O、O-S、及びS-Sから構成される群から選択された隣接原子ペアは存在せず;XDはN-C(O)-(LD)n-(DD)、N-C(S)-(LD)n-(DD)であり;YDはNHであり;
ここで、各々のRaは、Hであり;
各々のRcは、Hであり;
及び(LD)nは、S、N、NH又はOを介してTRに結合された、n=0又は1を有するリンカーであり、ここで、これらS、N、NH又はO原子はリンカーの一部であり、直鎖状に及び/又は分枝状に配置された複数のユニットを構成しても良く;DDは、S、N、NH又はOを介して結合された1つ以上の薬物であり、ここでこれらS、N、NH又はO原子は、治療的部分の一部であり;
LDは、
(式中、XはO又はS又はNH又はNRであり、ここでRはアルキル又はアリールである)
(式中、波線は結合されたトリガーの残りであり、
破線は、結合されたTT又はSP-TT又はMM又はSP-MMの残りである)
から選択され、
式中、スペーサーSPは、アルキル、ポリエチレングリコール、ペプチド、又はポリラクチドであり、
標的化試薬TTは、抗体、抗体断片、タンパク質、又はペプチドであり、
マスキング部分MMは、タンパク質、ペプチド、ポリマー、ポリエチレングリコール、又は炭水化物であり;
式中、前記薬物DDは、抗体、抗体誘導体、抗体断片Fab2、抗体断片Fab、抗体断片scFV、二重特異性抗体、三重特異性抗体、抗体断片融合体、二重特異性mAb断片、三重特異性mAb断片、タンパク質、アプタマー、オリゴペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖、ペプチド、ペプトイド、ステロイド、有機薬物化合物、トキシン、ホルモン、ウイルス、ファージ、リシンAの免疫トキシン、ジフテリアトキシン、コレラトキシン、アウリスタチン、メイタンシン、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、メイタンシノイドDM1及びDM4、アウリスタチンMMAE、CC1065、カンプトテシン、SN-38、抗増殖/抗腫瘍薬、抗生物質、サイトカイン、抗炎症性薬、抗ウイルス剤、降圧剤、化学増感剤及び放射線増感剤、ジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター、及びチミジル酸シンターゼインヒビター、DNAアルキル化剤、放射線増感剤、DNAインターカレーター、DNA開裂剤、抗チューブリン剤、トポイソメラーゼインヒビター、白金系薬物、アントラサイクリン、ビンカ薬物、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、タキサン、レキシトロプシン、プテリジン、ジイネン、ポドフィロトキシン、ドラスタチン、メイタンシノイド、分化誘導剤、タキソール、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、5-フルオロウラシル、DNAマイナーグルーブバインダー、6-メルカプトプリン、シトシンアラビノシド、メルファラン、ロイロシン(leurosine)、ロイロシダイン(leurosideine)、アクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシンC、マイトマイシンA、カミノマイシン、アミノプテリン、タリソマイシン、エトポシド、エトポシドフォスフェート、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソテール、レチノイン酸、酪酸、N8-アセチルスペルミジン、カンプトテシン、エスペラミシン、エンジイン、マイトマイシン、アントラサイクリン、1-(2-クロロエチル)1,2-ジメタンスルフォニルヒドラジド、シタラビン、アングイジン、及び6-メルカプトプリンの群から選択される);
前記アクチベータ化合物は、式(4)に記載のテトラジンを含む:
(式(4)中、R1及びR2は、各々独立して、H、アルキル、アリール、CF3、CF2-R’、NO、NO2、OR’、SR’、CN、C(=O)R’、C(=S)R’、OC(=O)R’’’、SC(=O)R’’’、OC(=S)R’’’、SC(=S)R’’’、S(=O)R’、S(=O)2R’’’、S(=O)2OR’、PO3R’R’’、S(=O)2NR’R’’、C(=O)O-R’、C(=O)S-R’、C(=S)O-R’、C(=S)S-R’、C(=O)NR’R’’、C(=S)NR’R’’、NR’R’’、NR’C(=O)R’’、NR’C(=S)R’’、NR’C(=O)OR’’、NR’C(=S)OR’’、NR’C(=O)SR’’、NR’C(=S)SR’’、OC(=O)NR’R’’、SC(=O)NR’R’’、OC(=S)NR’R’’、SC(=S)NR’R’’、NR’C(=O)NR’’R’’、NR’C(=S)NR’’R’’から構成される群から選択され、ここで、各々のR’及び各々のR’’は、独立して、H、アリール又はアルキルであり、R’’’は、独立して、アリール又はアルキルであり;
AはNであり;
BはNであり;
Xは、Nであり;
Yは、Nである;)
プロドラッグキット。
IPC (8件)：
A61K 47/50 ( 201 7.01)
, A61K 31/704 ( 200 6.01)
, A61K 39/395 ( 200 6.01)
, A61K 45/00 ( 200 6.01)
, A61K 47/16 ( 200 6.01)
, A61K 47/42 ( 201 7.01)
, A61P 35/00 ( 200 6.01)
, A61P 43/00 ( 200 6.01)
A61K 47/50
, A61K 31/704
, A61K 39/395 C
, A61K 39/395 L
, A61K 45/00
, A61K 47/16
, A61K 47/42
, A61P 35/00
, A61P 43/00 123
