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J-GLOBAL ID：202002210191689782   整理番号：20A0621308

PAI-1活性を阻害する2つのナノボディの分子機構はPAI-1/プラスミノーゲン活性化因子相互作用の異なる段階での調節を明らかにする【JST・京大機械翻訳】

Molecular mechanism of two nanobodies that inhibit PAI-1 activity reveals a modulation at distinct stages of the PAI-1/plasminogen activator interaction

著者 (8件)： Sillen Machteld (Laboratory for Therapeutic and Diagnostic Antibodies, Department of Pharmaceutical and Pharmacological Sciences, KU Leuven, Leuven, Belgium) ,  Weeks Stephen D. (Laboratory for Biocrystallography, Department of Pharmaceutical and Pharmacological Sciences, KU Leuven, Leuven, Belgium) ,  Zhou Xiaohua (Laboratory for Therapeutic and Diagnostic Antibodies, Department of Pharmaceutical and Pharmacological Sciences, KU Leuven, Leuven, Belgium) ,  Komissarov Andrey A. (Department of Cellular and Molecular Biology, The University of Texas Health Science Center, Tyler, TX, USA) ,  Florova Galina (Department of Cellular and Molecular Biology, The University of Texas Health Science Center, Tyler, TX, USA) ,  Idell Steven (Department of Cellular and Molecular Biology, The University of Texas Health Science Center, Tyler, TX, USA) ,  Strelkov Sergei V. (Laboratory for Biocrystallography, Department of Pharmaceutical and Pharmacological Sciences, KU Leuven, Leuven, Belgium) ,  Declerck Paul J. (Laboratory for Therapeutic and Diagnostic Antibodies, Department of Pharmaceutical and Pharmacological Sciences, KU Leuven, Leuven, Belgium)
資料名： Journal of Thrombosis and Haemostasis  (Journal of Thrombosis and Haemostasis)
巻： 18  号： 3  ページ： 681-692  発行年： 2020年 
JST資料番号： W1621A  ISSN： 1538-7933  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 背景:プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1(PAI-1),プラスミノーゲン活性化因子(PA)組織型PA(tPA)およびウロキナーゼ型PA(uPA)の重要な阻害剤は,多くの(病理)生理学的過程(例えば心血管疾患,組織線維症)および多くの年齢関連病理で重要な役割をする。したがって,多くの努力が小分子または抗体に基づくPAI-1阻害剤の開発に置かれている。【目的】ナノボディ誘導PAI-1阻害の分子機構を解明する。方法と結果:ここでは,2つの中和ナノボディ(Nbs)を有する複合体におけるPAI-1の最初の結晶構造を提示する。これらの構造は,生化学的及び生物物理的特性化と共に,Nb VHH-2g-42(Nb42)は初期PAI-1/PA複合体形成を妨害するが,VHH-2w-64(Nb64)はPAI-1/PA相互作用をPAI-1不活性化及び活性PAの再生に指示することを明らかにした。さらに,ビトロネクチンはNb42の阻害効果に影響を及ぼさないが,Nb64の阻害効果を強く増強し,in vivoでのNb64の強い阻害能に寄与する可能性がある。結論:これらの知見はPAI-1阻害の分子機構を明らかにする。Nb42とNb64は,さらに改良された抗体に基づくPAI-1阻害剤の改良,または広範囲のPAI-1関連病態生理学的条件を治療するための小分子阻害剤の合理的な設計を導くための出発点として用いることができる。Copyright 2020 Wiley Publishing Japan K.K. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 小分子 ,  線維素溶解 ,  結晶構造 ,  複合体 ,  中性化 ,  抗体 ,  病理 ,  不活性化 ,  線維症 ,  *プラスミノーゲン活性化因子阻害剤1 ,  *相互作用 ,  心血管疾患 ,  *プラスミノーゲン活性化因子 ,  結晶学
準シソーラス用語： *単一ドメイン抗体 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： 心血管疾患 ,  結晶学 ,  X線 ,  線維素溶解 ,  プラスミノーゲン活性化因子阻害剤1 ,  単一ドメイン抗体

分類 (3件)： 血液・体液作用薬の臨床への応用  (GW14020X) ,  循環系の疾患  (GJ03000C) ,  血液の疾患  (GK03000F)

タイトルに関連する用語 (9件)： PAI-1 ,  活性 ,  阻害 ,  ナノボディ ,  分子機構 ,  プラスミノーゲン活性化因子 ,  相互作用 ,  段階 ,  調節