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J-GLOBAL ID：202002211180866510   整理番号：20A2005451

肥大型心筋症の同質遺伝子モデルは差次的表現型と機構駆動治療を明らかにした【JST・京大機械翻訳】

Isogenic models of hypertrophic cardiomyopathy unveil differential phenotypes and mechanism-driven therapeutics

著者 (9件)： Bhagwan Jamie R. (Division of Cancer & Stem Cells, Biodiscovery Institute, University of Nottingham, NG7 2RD, UK) ,  Mosqueira Diogo (Division of Cancer & Stem Cells, Biodiscovery Institute, University of Nottingham, NG7 2RD, UK) ,  Chairez-Cantu Karolina (Division of Cancer & Stem Cells, Biodiscovery Institute, University of Nottingham, NG7 2RD, UK) ,  Mannhardt Ingra (Department of Experimental Pharmacology and Toxicology, Cardiovascular Research Center, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, and DZHK (German Center for Cardiovascular Research), partner site Hamburg/Kiel/Luebeck, Hamburg, Germany) ,  Bodbin Sara E. (Division of Cancer & Stem Cells, Biodiscovery Institute, University of Nottingham, NG7 2RD, UK) ,  Bakar Mine (Division of Cancer & Stem Cells, Biodiscovery Institute, University of Nottingham, NG7 2RD, UK) ,  Smith James G.W. (Division of Cancer & Stem Cells, Biodiscovery Institute, University of Nottingham, NG7 2RD, UK) ,  Smith James G.W. (Faculty of Medicine and Health Sciences, Norwich Medical School, University of East Anglia,NR4 7UQ, UK) ,  Denning Chris (Division of Cancer & Stem Cells, Biodiscovery Institute, University of Nottingham, NG7 2RD, UK)
資料名： Journal of Molecular and Cellular Cardiology  (Journal of Molecular and Cellular Cardiology)
巻： 145  ページ： 43-53  発行年： 2020年 
JST資料番号： E0538A  ISSN： 0022-2828  CODEN： JMCDAY  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 肥大型心筋症(HCM)は,一般的で複雑な心血管状態である。遺伝子変異と強く関連しているにもかかわらず,疾患透過性の広範な変化,発現性,および進行の特質は治療を複雑にする。遺伝的因果関係と疾患機構を明らかにするため,患者関連変異を有するHCMの異なるヒト同質細胞モデルを特性化し,効果的な治療の開発を促進することを目的にした。ヒト誘導多能性幹細胞由来心筋細胞(hiPSC-CMs)におけるp.β-MHC-R453Cとp.ACTC1-E99K HCM関連変異を直接比較し,CRISPR/Cas9ゲノム編集技術を用いて作成したそれらの健康な同質遺伝子対応物を比較した。いくつかの最先端のHCM表現型タイピング技術を利用して,これらの変異を調べ,薬理学的治療の潜在的標的を確立するため,疾患進行と肥大シグナル伝達経路の類似性と差異を同定した。AAVS1遺伝子座に対する遺伝的にコードされたカルシウム指示薬R-GECO1.0のCRISPR/Cas9ノックアウトは,カルシウムレポーター系統をもたらした。共焦点線走査分析は両モデルにおいてカルシウム一過性不整脈と細胞内カルシウム過負荷を同定した。オプトジェネティクスと2D/3D収縮性アッセイの使用は,2つの変異において対立する表現型を明らかにした。遺伝子発現解析は,p.β-MHC-R453C変異体におけるCALM1,CASQ2およびCAMK2DのアップレギュレーションおよびIRF8のダウンレギュレーションを強調し,一方,逆の変化はp.ACTC1-E99K変異体において検出された。2つのHCMモデル間のNFATc1とMEF2の核移行のコントラストプロファイルは,異なる肥大シグナル伝達経路活性化を示唆する。カルシウム一過性異常はダントロレンとラノラジンの併用で救済されたが,マバカンテンはp.ACTC1-E99K hiPSC-CMの超収縮表現型を低下させた。我々のデータは,HCM内の超収縮性と分子シグナリングが,異なる遺伝子変異の間で均一ではなく,全ての処理が,全ての治療が疾患の複雑性を過小評価することを示す。類似性(不整脈発生,生物エネルギー)および差異(収縮性,分子プロファイル)は,共通機構に向けた治療の開発を可能にし,各疾患変異体に仕立て,効果的な患者特異的治療を提供する。Copyright 2020 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： コントラスト ,  *遺伝 ,  ヒト ,  *表現型 ,  不整脈 ,  薬物療法 ,  循環系 ,  二次元 ,  三次元 ,  ダウンレギュレーション ,  アップレギュレーション ,  *肥大型心筋症 ,  心筋細胞 ,  遺伝子変異 ,  多能性幹細胞

著者キーワード (5件)： 肥大型心筋症 ,  疾患モデリング ,  同質性ヒト多能性幹細胞由来心筋細胞 ,  機構的洞察 ,  テーラード治療

分類 (2件)： 循環系の基礎医学  (GJ01020K) ,  循環系の疾患  (GJ03000C)

タイトルに関連する用語 (5件)： 肥大型心筋症 ,  同質遺伝子 ,  モデル ,  表現型 ,  治療