文献

J-GLOBAL ID：202002223299764661   整理番号：20A1616041

PD-L1蛋白質二量体に結合する小分子設計のためのビフェニル足場としてのフルルビプロフェン【JST・京大機械翻訳】

Flurbiprofen as a biphenyl scaffold for the design of small molecules binding to PD-L1 protein dimer

著者 (2件)： Bailly Christian (OncoWitan, Lille (Wasquehal) 59290, France) ,  Vergoten Gerard (University of Lille, Inserm, U995 - LIRIC - Lille Inflammation Research International Center, ICPAL, 3 rue du Professeur Laguesse, BP-83, F-59006 Lille, France)
資料名： Biochemical Pharmacology  (Biochemical Pharmacology)
巻： 178  ページ： Null  発行年： 2020年 
JST資料番号： B0128A  ISSN： 0006-2952  CODEN： BCPCA6  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 文献レビュー  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： PD-1/PD-L1免疫チェックポイントを標的とする小分子は,抗癌経口治療様式を提供するために活発に探索されている。PD-L1に強力に結合するBMS-202およびBMS-1166のような異なる小分子を設計し,蛋白質二量体を隔離し,癌細胞を抗腫瘍免疫応答を逃れるようにした。BMS化合物の(トップ→ダウン)デコンボリューションは,PD-L1蛋白質結合に必要な最小要素として,それらの中心ビフェニル単位を特性化した。これに基づき,同様のビフェニル単位を含む承認薬を検索し,免疫調節活性を付与した。PD-L1相互作用に対する潜在的候補としてビフェニル抗炎症薬フルルビプロフェン(FLB)を同定し,次に,PD-L1との安定な相互作用に関与するヒトで使われる類似分子を選択するために(ボトム→アップ)畳込みを提案した。PD-L1二量体に結合したBMS-202の結晶構造を用いた分子モデリングにより仮説を試験した。計算から,FLBの(R)及び(S)異性体はPD-L1と安定な複合体を形成し,蛋白質二量体の界面で円筒ポケットに深く浸透することを示唆した。しかし,相互作用(ΔE)のポテンシャルエネルギーは,BMS化合物と比較してFLBに対してΔΨ40%減少した。次に,PD-L1と安定な複合体を形成する3つのFLB類似体(ジフルニサル,CHF-5074およびHCT1026)を同定した。より長いFLB誘導体HCT1026は,PD-L1二量体の適切な結合体として現れ,BMS結合空洞に沿って良く滑る。本アプローチは,PD-L1結合小分子を発見するための新たな戦略を提案し,FLBがPD-L1に一時的に結合できるという興味深い可能性を提起し,従って,その生物学的効果のいくつかを説明する。この研究は,腫瘍学および他の治療領域における免疫モジュレーターとしてFLB(および類似体)の使用に対する新しい展望を開く。Copyright 2020 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 界面 ,  結晶構造 ,  相互作用 ,  畳込み ,  腫瘍細胞 ,  *タンパク質 ,  ヒト ,  デコンボリューション ,  *二量体 ,  複合体 ,  *小分子 ,  *分子設計 ,  腫瘍免疫 ,  芳香族炭化水素
準シソーラス用語： *CD274抗原 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： 癌 ,  フルルビプロフェン ,  免疫療法 ,  分子モデリング ,  PD-L1

分類 (2件)： 腫ようの免疫療法  (GE03035B) ,  生物学的機能  (EB03040U)

物質索引 (1件)： ビフェニル

タイトルに関連する用語 (8件)： PD-L1 ,  蛋白質 ,  二量体 ,  小分子 ,  設計 ,  ビフェニル ,  足場 ,  フルルビプロフェン