アセチルコリンエステラーゼとブチリルコリンエステラーゼの血液-脳透過性二重阻害剤としてのメトキシ-ナフチル結合N-(1-ベンジルピペリジン)ベンズアミドの発見【JST・京大機械翻訳】

Abdullaha Mohd; Abdullaha Mohd; Nuthakki Vijay K.; Nuthakki Vijay K.; Bharate Sandip B.; Bharate Sandip B.

文献

J-GLOBAL ID：202002223536445449 整理番号：20A2479087

アセチルコリンエステラーゼとブチリルコリンエステラーゼの血液-脳透過性二重阻害剤としてのメトキシ-ナフチル結合N-(1-ベンジルピペリジン)ベンズアミドの発見【JST・京大機械翻訳】

Discovery of methoxy-naphthyl linked N-(1-benzylpiperidine) benzamide as a blood-brain permeable dual inhibitor of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase

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資料名：
巻： 207 ページ： Null 発行年： 2020年
JST資料番号： E0845A ISSN： 0223-5234 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：オランダ (NLD) 言語：英語 (EN)

コリンエステラーゼ酵素は中枢神経系における神経伝達物質アセチルコリンの均衡レベルを維持する際に重要な役割を果たす。しかし,これらの酵素の過剰発現は神経伝達を妨げる。アセチルコリンエステラーゼ(AChE)とブチリルコリンエステラーゼ(BChE)の主要型は,神経伝達を遮断する際に重要な役割を果たす。したがって,近年,二重コリンエステラーゼ阻害の戦略が探索されている。ここでは,AChE-ドネペジル複合体からエネルギー最適化e-薬局仮説AHHPRRを開発し,想像的に設計した15足場のセットをスクリーニングした。N-(1-ベンジルピリジニウム)ベンズアミド骨格を有する配位子は,合成および検証のために選択した最高の適応性および体積スコアを示した。一連のピリジニウムベンズアミドを合成し,7b,強力な二重AChEおよびBChE阻害剤としてN-(1-ベンジルピペリジン)ベンズアミドを含むナフタレンを,それぞれ0.176および0.47μMのIC_50値で同定するコリンエステラーゼ阻害に対してスクリーニングした。速度論的研究は,7bが,Ki値0.21μM,およびBChEが0.15μMのKiで,非競合様式でAChEを阻害することを示した。阻害の観察されたモードは分子ドッキング研究で裏付けられた。MDシミュレーション研究は,AChEとBChEの両方が7bとの複合体において低い配座転移を受けることを指摘した。ベンズアミド7bはPAMPAアッセイにおいて高いBBB透過性を示し,Alzheimer病の前臨床研究における更なる探索の可能性を示した。Copyright 2020 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

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酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究 , 中枢神経系作用薬一般 , 酵素一般

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