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J-GLOBAL ID：202002224429299327   整理番号：20A1417450

スタウロスポリンとベネトクラックスはMEF2D融合蛋白質のカスパーゼ依存性蛋白質分解を誘導し,MEF2D融合(+)ALL細胞におけるアポトーシスを誘導する【JST・京大機械翻訳】

Staurosporine and venetoclax induce the caspase-dependent proteolysis of MEF2D-fusion proteins and apoptosis in MEF2D-fusion (+) ALL cells

著者 (11件)： Tange Naoyuki (Department of Hematology and Oncology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan) ,  Hayakawa Fumihiko (Department of Hematology and Oncology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan) ,  Hayakawa Fumihiko (Department of Pathophysiological Laboratory Sciences, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan) ,  Yasuda Takahiko (Clinical Research Center, Nagoya Medical Center, National Hospital Organization, Nagoya, Japan) ,  Odaira Koya (Department of Pathophysiological Laboratory Sciences, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan) ,  Yamamoto Hideyuki (Department of Hematology and Oncology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan) ,  Hirano Daiki (Department of Hematology and Oncology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan) ,  Sakai Toshiyasu (Department of Hematology and Oncology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan) ,  Terakura Seitaro (Department of Hematology and Oncology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan) ,  Tsuzuki Shinobu (Department of Biochemistry, Aichi Medical University, School of Medicine, Japan) ,  Kiyoi Hitoshi (Department of Hematology and Oncology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan)
資料名： Biomedicine & Pharmacotherapy  (Biomedicine & Pharmacotherapy)
巻： 128  ページ： Null  発行年： 2020年 
JST資料番号： A0845C  ISSN： 0753-3322  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： MEF2D融合(M-融合)遺伝子は,急性リンパ芽球性白血病(ALL)症例の約5%で検出される再発性遺伝子異常である。細胞へのそれらの導入は,細胞株を形質転換し,骨髄細胞のコロニー形成を増加させると報告されており,それらの生存支持能力を示唆し,M-融合標的薬を調べるのに著者らを促した。MEF2Dの蛋白質発現レベルを低下させる化合物を同定するために,MEF2Dとルシフェラーゼの融合蛋白質を安定に発現する293T細胞を用いたハイスループットスクリーニングシステムを開発し,MEF2Dの蛋白質発現レベルをルシフェラーゼアッセイにより容易に測定した。この系を用いて既知の薬剤活性を有する3766の化合物をスクリーニングし,MEF2Dの蛋白質分解の潜在的誘導因子としてスタウロスポリンを選択した。スタウロスポリンはM融合(+)ALL細胞株におけるM融合蛋白質の蛋白質分解を誘導した。蛋白質分解はプロテアソーム阻害剤ではなくカスパーゼ阻害剤により阻害され,カスパーゼ依存性を示唆した。この結果と一致して,スタウロスポリンの成長阻害効果は,陰性細胞系よりM融合(+)ALL細胞系で強く,カスパーゼ阻害剤はスタウロスポリンにより誘導されたアポトーシスを阻害した。カスパーゼによりMEF2D-HNRNPUL1の切断部位を同定し,そのカスパーゼ切断耐性変異体がスタウロスポリン誘導蛋白質分解に耐性であることを確認した。これらの結果に基づいて,他の食品医薬品局承認カスパーゼ活性化因子,ベネコラックスを検討し,それがスタウロスポリン,すなわちM融合蛋白質の蛋白質分解とM融合(+)ALL細胞株における強い増殖阻害効果に類似の影響を及ぼすことを見出した。本研究は,薬物スクリーニング戦略とベネクラックスの臨床適応への新しい洞察を提供する。Copyright 2020 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 遺伝子 ,  ルシフェラーゼ ,  増殖阻害 ,  *タンパク質分解 ,  骨髄細胞 ,  *融合タンパク質 ,  *アポトーシス ,  *カスパーゼ ,  細胞株 ,  ルシフェラーゼアッセイ ,  カスパーゼ阻害剤 ,  プロテアソーム阻害剤 ,  293T細胞 ,  蛋白質発現 ,  エーテル ,  ラクタム ,  酸素複素環化合物 ,  架橋化合物 ,  芳香族縮合化合物 ,  第二アミン

著者キーワード (6件)： MEF2D ,  ハイスループットスクリーニング ,  急性リンパ性白血病 ,  スタウロスポリン ,  薬物再配置 ,  薬物発見

分類 (5件)： 血液の腫よう  (GK04000M) ,  神経の基礎医学  (GN01020W) ,  生物学的機能  (EB03040U) ,  細胞生理一般  (EF02010S) ,  遺伝子発現  (EC02040Q)

物質索引 (1件)： スタウロスポリン

タイトルに関連する用語 (9件)： スタウロスポリン ,  ベネトクラックス ,  融合蛋白質 ,  カスパーゼ ,  依存性 ,  蛋白質分解 ,  誘導 ,  融合 ,  アポトーシス