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J-GLOBAL ID：202002226335848936   整理番号：20A1016303

パーキンソン病関連のロイシンに富む反復キナーゼ2は加齢中の線条体投射ニューロンにおける核形態とゲノム安定性を調節する【JST・京大機械翻訳】

Parkinson’s disease-related Leucine-rich repeat kinase 2 modulates nuclear morphology and genomic stability in striatal projection neurons during aging

著者 (14件)： Chen Xi (Transgenic Section, Laboratory of Neurogenetics, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, USA) ,  Chen Xi (Clinical Research Center on Neurological Diseases, the First Affiliated Hospital, Dalian Medical University, Dalian, People’s Republic of China) ,  Xie Chengsong (Transgenic Section, Laboratory of Neurogenetics, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, USA) ,  Tian Wotu (Transgenic Section, Laboratory of Neurogenetics, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, USA) ,  Tian Wotu (Department of Neurology, Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China) ,  Sun Lixin (Transgenic Section, Laboratory of Neurogenetics, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, USA) ,  Wang Zheng (Transgenic Section, Laboratory of Neurogenetics, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, USA) ,  Hawes Sarah (Transgenic Section, Laboratory of Neurogenetics, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, USA) ,  Chang Lisa (Transgenic Section, Laboratory of Neurogenetics, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, USA) ,  Kung Justin (Transgenic Section, Laboratory of Neurogenetics, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, USA) ,  Ding Jinhui (Computational Biology Group, Laboratory of Neurogenetics, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, USA) ,  Chen Shengdi (Department of Neurology, Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China) ,  Le Weidong (Clinical Research Center on Neurological Diseases, the First Affiliated Hospital, Dalian Medical University, Dalian, People’s Republic of China) ,  Cai Huaibin (Transgenic Section, Laboratory of Neurogenetics, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, USA)
資料名： Molecular Neurodegeneration (Web)  (Molecular Neurodegeneration (Web))
巻： 15  号： 1  ページ： 1-19  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7339A  ISSN： 1750-1326  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： Leucリッチ反復キナーゼ2(LRRK2)における複数のミスセンス突然変異は,最も一般的な年齢関連運動障害である遅発性Parkinson病(PD)の家族型と関連する。ドーパミン伝達の機能不全はPD関連運動症状に寄与する。興味深いことに,LRRK2はドーパミン産生黒質線条体ドーパミン作動性ニューロンと比較してドーパミン受容線条体棘突起ニューロン(SPN)においてより豊富である。加齢は,PDおよび他の神経変性疾患に対する最も重要な危険因子である。しかしながら,LRRK2がSPNsの老化を調節するかどうかは決定されていない。Lrrk2ノックアウト(Lrrk2-/-)および対照(Lrrk2+/+)マウスから分離した線条体組織のRNA配列(RNA-seq)分析を2および12か月齢で行った。著者らはSPN核DNA損傷と後成的修飾を調べた;SPN核,細胞体および樹状突起形態;2~24か月齢のLrrk2+/+およびLrrk2-/-マウスの移動および運動スキル学習。将来の機構研究のための細胞培養の強さを考慮して,Lrrk2+/+およびLrrk2-/-マウス由来の初代培養SPNsおよびPD関連Lrrk2G2019SおよびR1441C変異マウスにおける予備的研究も行った。Lrrk2欠損は核肥大を加速し,老化時のSPNsにおける樹状突起萎縮,細胞体肥大および核陥入を誘導した。加えて,増加した核DNA損傷と異常なヒストンメチル化は,老化したLrrk2-/-線条体ニューロンでも観察され,神経興奮性,ゲノム安定性と蛋白質ホメオスタシスの調節に関わる分子経路の変化と共に観察された。さらに,PD関連Lrrk2G2019S変異体とLRRK2キナーゼ阻害剤の両方は核肥大を引き起こしたが,Lrrk2R1441C変異体とγ-アミノ酪酸A型受容体(GABA-AR)阻害剤は培養SPNsにおける核陥入を促進した。一方,ニューロン興奮性の阻害は培養Lrrk2-/-及びR1441C SPNにおける核陥入の形成を阻止した。著者らの知見は,正常な老化過程の間の核構造完全性とゲノム安定性の維持におけるLRRK2の重要な生理学的機能を支持し,PD関連LRRK2突然変異が老化過程の加速を通してニューロン構造の悪化を引き起こす可能性があることを示唆する。Copyright 2020 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 学習 ,  *ニューロン ,  RNA【核酸】 ,  細胞培養 ,  *線条体 ,  タンパク質 ,  老化 ,  ホメオスタシス ,  黒質 ,  運動障害 ,  初代培養 ,  樹状突起 ,  *Parkinson病 ,  DNA損傷
準シソーラス用語： LRRK2 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (12件)： パーキンソン病 ,  LRRK2 ,  線条体棘投射ニューロン ,  核肥大 ,  核侵入 ,  核DNA損傷 ,  樹状低栄養症 ,  G2019S ,  R1441C ,  GABAA ,  興奮性 ,  加齢

分類 (2件)： 中枢神経系  (EJ12030F) ,  神経の基礎医学  (GN01020W)

引用文献 (57件)：

• Neuron; Lopez de Munain a, Aparicio S, Gil AM, khan N, et al: cloning of the gene containing mutations that cause PARK8-linked Parkinson's disease; C Paisan-Ruiz, S Jain, EW Evans, WP Gilks, J Simon, M Brug; 44; 2004; 595-600; 10.1016/j.neuron.2004.10.023; citation_id=CR1
• Aging Cell; Parkinson's disease as a result of aging; M Rodriguez, C Rodriguez-Sabate, I Morales, A Sanchez, M Sabate; 14; 2015; 293-308; 10.1111/acel.12312; citation_id=CR2
• Brain; Type and frequency of mutations in the LRRK2 gene in familial and sporadic Parkinson's disease*; D Berg, KJ Schweitzer, P Leitner, A Zimprich, P Lichtner, P Belcredi, T Brussel, C Schulte, S Maass, T Nagele; 128; 2005; 3000-3011; 10.1093/brain/awh666; citation_id=CR3
• Lancet Neurol; Phenotype, genotype, and worldwide genetic penetrance of LRRK2-associated Parkinson's disease: a case-control study; DG Healy, M Falchi, SS O'Sullivan, V Bonifati, A Durr, S Bressman, A Brice, J Aasly, CP Zabetian, S Goldwurm; 7; 2008; 583-590; 10.1016/S1474-4422(08)70117-0; citation_id=CR4
• Nat Neurosci; LRRK2 regulates synaptogenesis and dopamine receptor activation through modulation of PKA activity; L Parisiadou, J Yu, C Sgobio, C Xie, G Liu, L Sun, XL Gu, X Lin, NA Crowley, DM Lovinger, H Cai; 17; 2014; 367-376; 10.1038/nn.3636; citation_id=CR5

タイトルに関連する用語 (9件)： パーキンソン病 ,  ロイシン ,  反復 ,  キナーゼ ,  加齢 ,  線条体 ,  投射ニューロン ,  ゲノム安定性 ,  調節