抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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アデノウイルス(Ad)E4orf4蛋白質は,ATMとATRシグナリングを減らすことにより,DNA損傷応答(DDR)のウイルス誘導阻害に寄与する。従って,E4orf4はDNA修復を阻害し,DNA損傷薬物による殺傷に形質転換細胞を感作する。ATMとATRシグナリングの阻害はウイルス複製の効率に寄与し,E4orf4単独の発現により誘導される細胞死の癌選択性に対する1つの説明を提供する。本報告では,E4orf4とDDRの直接相互作用を調べた。E4orf4はDNA依存性蛋白質キナーゼ(DNA-PK)と物理的に会合し,これらの蛋白質間の二相性機能的相互作用を示し,DNA-PKが感染時にE4orf4によるATM及びATR阻害に必要であるが,感染の進行としてE4orf4により阻害されることを示した。この二相性過程は初期増強とDNA-PK自己リン酸化の後期阻害と,後期複製中心からのDNA-PKの初期Ad複製中心との共局在とDNA-PKの共局在を伴った。さらに,DNA-PKの阻害は,DNA-PK阻害剤が感染中より早く添加されると,より効果的にAd複製を改善する。単独で発現すると,E4orf4はDNA-PK依存的にDNA損傷部位に動員される。DNA-PK阻害はE4orf4の癌細胞死を誘導する能力を低下させ,おそらくE4orf4は損傷部位での到達とDDRの阻害から阻止される。本結果はAd複製におけるE4orf4-DNA-PK相互作用及びE4orf4誘導癌選択的細胞死の促進における重要な役割を支持する。IMPORTANCEは,抗ウイルス防御系として作用する細胞DNA損傷応答(DDR)を阻害する機構を発現した。アデノウイルス(Ad)E4orf4蛋白質がDDRを阻害する新しい機構を示した。E4orf4は二相様式でDNA損傷センサーDNA-PKと相互作用する。感染初期には,E4orf4はDDRの様々な分枝を阻害するためにDNA-PK活性を必要とするが,その後DNA-PK自体を阻害する。さらに,E4orf4とDNA-PKはウイルス複製中心(RC)に動員されるが,DNA-PKは後期RCから後期に距離される。遅延DNA-PK阻害はAd複製効率に大きく寄与する。E4orf4を単独で発現すると,DNA損傷部位に動員される。DNA-PKの阻害は,癌細胞を殺すためのE4orf4の動員と以前に報告された能力の両方を妨げる。本結果はAd複製におけるE4orf4-DNA-PK相互作用及びE4orf4誘導癌選択的細胞死の促進における重要な役割を支持する。Please refer to the publisher for the copyright holders. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】
