抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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ABSTRACTを設計し,合成し,新規ヌクレオシドアナログ(1S,3S,5S)-3-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-5-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチレン-シクロペンタンカルボニトリルまたは4′-シアノ-methylenecarbocyclic-2′-デオキシグアノシン(CMCdG)を特性化し,その抗肝炎Bウイルス(抗HBV)活性,安全性および関連特徴を評価した。CMCdGのin vitro活性を定量的PCRとサザンブロットアッセイを用いて測定し,その細胞毒性を3-(4,5-ジメチル-2-チアゾリル)-2,5-ジフェニル-2H-テトラゾールイウムブロミドアッセイで決定し,そのin vivo活性と安全性を野生型HBV遺伝子型Ce(HBV_WTCe)に感染したヒト肝臓キメラマウスとアミノ酸置換L180M,S202GとM204V(HBV_ETV-RL180M/S202G/M204V)を含むエンテカビル(ETV)耐性HBV変異体で測定した。CMCdGは,HepG2.2.15細胞(50%阻害濃度[IC_50],~30nM)およびHBV_WTCeプラスミドトランスフェクトHuh7細胞(IC_50,206nM)でHBV産生を強力に阻害し,ETV耐性HBV_ETV-RL180M/S202G/M204V(IC_50,2,657nM)を効率的に抑制し,一方,細胞毒性(50%細胞毒性濃度,>500μM)は,ほとんど細胞毒性を示さなかった(調べたほとんどの肝細胞中で>500μMで)ことを示した。”2,657nM],そして,ETV耐性HBV_ETV-RL180M/S202G/M204V(IC_50,2,657nM)を,効果的に抑制した。HBV_WTCe感染ヒト肝臓キメラマウスに対するCMCdG(1mg/kg体重/日)の2週間経口投与は,ウイルス血症レベルを約2log減少させた。また,CMCdGはHBV_ETV-RL180M/S202G/M204V感染ヒト肝臓-キメラマウスにおいてHBV_ETV-RL180M/S202G/M204Vウイルス血症のレベルを低下させたが,ETV(1mg/kg/日q.d.)はウイルス血症を減少できなかった。CMCdG処理マウスのどれも,体重または血清ヒトアルブミンレベルの有意な薬物関連変化を示さなかった。相同性モデリング,半経験的量子法,および分子動力学を用いた構造解析は,ETV三リン酸(TP)がHBV_WTCe逆転写酵素(RT)のL180およびM204との良好なvan der Waals接触を形成するが,M180置換との接触はHBV_ETV-RL180M/S202G/M204V RT複合体において完全に失われることを明らかにした。しかし,CMCdG-TPはHBV_WTCe RTとHBV_ETV-RL180M/S202G/M204V RT複合体との良好な接触を保持した。本データは,薬剤耐性HBVに感染し,より強力で安全な抗HBV剤のさらなる開発に光を投げる可能性のある治療として,CMCdGの開発に向けたさらなる研究を正当化する。Please refer to the publisher for the copyright holders. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】
