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J-GLOBAL ID：202002231760556655   整理番号：20A2366165

薬剤耐性結核の治療のためのジアミノ置換シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン誘導体の設計,合成および生物学的評価【JST・京大機械翻訳】

Design, synthesis and biological evaluation of diamino substituted cyclobut-3-ene-1,2-dione derivatives for the treatment of drug-resistant tuberculosis

著者 (13件)： Li Peng (Beijing Key Laboratory of Active Substance Discovery and Druggability Evaluation, Institute of Materia Medica, Peking Union Medical College and Chinese Academy of Medical Sciences, 1 Xian Nong Tan Street, Beijing, 100050, PR China) ,  Li Peng (Chinese Academy of Medical Sciences Key Laboratory of Anti-DR TB Innovative Drug Research, Institute of Materia Medica, Peking Union Medical College and Chinese Academy of Medical Sciences, 1 Xian Nong Tan Street, Beijing, 100050, PR China) ,  Wang Bin (Beijing Key Laboratory of Drug Resistance Tuberculosis Research, Department of Pharmacology, Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute, Beijing Chest Hospital, Capital Medical University, 97 Ma Chang Street, Beijing, 101149, PR China) ,  Li Gang (Beijing Key Laboratory of Active Substance Discovery and Druggability Evaluation, Institute of Materia Medica, Peking Union Medical College and Chinese Academy of Medical Sciences, 1 Xian Nong Tan Street, Beijing, 100050, PR China) ,  Li Gang (Chinese Academy of Medical Sciences Key Laboratory of Anti-DR TB Innovative Drug Research, Institute of Materia Medica, Peking Union Medical College and Chinese Academy of Medical Sciences, 1 Xian Nong Tan Street, Beijing, 100050, PR China) ,  Fu Lei (Beijing Key Laboratory of Drug Resistance Tuberculosis Research, Department of Pharmacology, Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute, Beijing Chest Hospital, Capital Medical University, 97 Ma Chang Street, Beijing, 101149, PR China) ,  Zhang Dongfeng (Beijing Key Laboratory of Active Substance Discovery and Druggability Evaluation, Institute of Materia Medica, Peking Union Medical College and Chinese Academy of Medical Sciences, 1 Xian Nong Tan Street, Beijing, 100050, PR China) ,  Zhang Dongfeng (Chinese Academy of Medical Sciences Key Laboratory of Anti-DR TB Innovative Drug Research, Institute of Materia Medica, Peking Union Medical College and Chinese Academy of Medical Sciences, 1 Xian Nong Tan Street, Beijing, 100050, PR China) ,  Lin Ziyun (Beijing Key Laboratory of Active Substance Discovery and Druggability Evaluation, Institute of Materia Medica, Peking Union Medical College and Chinese Academy of Medical Sciences, 1 Xian Nong Tan Street, Beijing, 100050, PR China) ,  Lin Ziyun (Chinese Academy of Medical Sciences Key Laboratory of Anti-DR TB Innovative Drug Research, Institute of Materia Medica, Peking Union Medical College and Chinese Academy of Medical Sciences, 1 Xian Nong Tan Street, Beijing, 100050, PR China) ,  Huang Haihong (Beijing Key Laboratory of Active Substance Discovery and Druggability Evaluation, Institute of Materia Medica, Peking Union Medical College and Chinese Academy of Medical Sciences, 1 Xian Nong Tan Street, Beijing, 100050, PR China) ,  Huang Haihong (Chinese Academy of Medical Sciences Key Laboratory of Anti-DR TB Innovative Drug Research, Institute of Materia Medica, Peking Union Medical College and Chinese Academy of Medical Sciences, 1 Xian Nong Tan Street, Beijing, 100050, PR China) ,  Lu Yu (Beijing Key Laboratory of Drug Resistance Tuberculosis Research, Department of Pharmacology, Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute, Beijing Chest Hospital, Capital Medical University, 97 Ma Chang Street, Beijing, 101149, PR China)
資料名： European Journal of Medicinal Chemistry  (European Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 206  ページ： Null  発行年： 2020年 
JST資料番号： E0845A  ISSN： 0223-5234  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： Mycobacterium tuberculosis(Mtb)ATPシンターゼは,薬剤耐性感染の治療および細菌殺菌のための重要な標的であり,この標的に基づく新しいTB治療薬を開発するための集中的な努力を推進している。本研究では,フラン-2(5H)-ケトン(3,4),マレイミド(5)およびスクアラミド(6)誘導体を含む4つの新規シリーズを,リード化合物として選択的Mtb ATPシンターゼ阻害剤化合物2を用いて,足場モルフィングおよび水素結合導入の戦略を通して,それぞれ設計した。結果は,ジアミノ置換シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン化合物6abと6ahが,低い細胞毒性(IC_50>64μg/mL)で,優れたin vitro抗TB活性(MIC0.452~0.963μg/mL)を示した。さらに,化合物6 abは臨床分離耐性株に対して効果的な活性を示し,代謝安定性の改善,hERGチャンネル阻害能,および許容可能な経口バイオアベイラビリティを含む良好な薬物性プロファイルも明らかにした。化合物2と比較して,ドッキング研究およびin vitro抗-ベバキリン耐性菌株試験の予備的結果は,MtbATPシンターゼが化合物6abの標的である可能性が高いことを示唆した。構造活性相関は,薬剤耐性結核の可能性のある治療として,新規スクアラミドの同定のための良好な基礎を置いた。Copyright 2020 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 水素結合 ,  殺菌 ,  ドッキング ,  *結核 ,  構造活性相関 ,  耐性菌 ,  *薬物耐性 ,  Mycobacterium ,  細胞毒性 ,  in vitro実験 ,  ATPシンターゼ ,  合成酵素
準シソーラス用語： リード化合物 ,  経口バイオアベイラビリティ ,  代謝安定性 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (4件)： スクアラミド ,  薬剤耐性結核 ,  構造活性相関 ,  ATPシンターゼ阻害剤

分類 (1件)： 抗細菌薬の基礎研究  (GW17020S)

タイトルに関連する用語 (10件)： 薬剤耐性 ,  結核 ,  治療 ,  置換 ,  シクロ ,  ブタ ,  ジオン ,  誘導体 ,  設計 ,  生物学的評価