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J-GLOBAL ID：202002233899342167   整理番号：20A1016859

TSC患者由来の同質遺伝子神経前駆細胞は初期の神経発生表現型とラパマイシン誘導性MNK-eIF4Eシグナル伝達の変化を明らかにする【JST・京大機械翻訳】

TSC patient-derived isogenic neural progenitor cells reveal altered early neurodevelopmental phenotypes and rapamycin-induced MNK-eIF4E signaling

著者 (15件)： Martin Pauline (Center for Genomic Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, USA) ,  Wagh Vilas (MERCK Research Laboratories, Boston, USA) ,  Reis Surya A. (Center for Genomic Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, USA) ,  Erdin Serkan (Center for Genomic Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, USA) ,  Beauchamp Roberta L. (Center for Genomic Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, USA) ,  Shaikh Ghalib (Center for Genomic Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, USA) ,  Talkowski Michael (Center for Genomic Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, USA) ,  Talkowski Michael (Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston, USA) ,  Thiele Elizabeth (Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston, USA) ,  Sheridan Steven D. (Center for Genomic Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, USA) ,  Sheridan Steven D. (Center for Quantitative Health, Massachusetts General Hospital, Boston, USA) ,  Haggarty Stephen J. (Center for Genomic Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, USA) ,  Haggarty Stephen J. (Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston, USA) ,  Ramesh Vijaya (Center for Genomic Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, USA) ,  Ramesh Vijaya (Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston, USA)
資料名： Molecular Autism (Web)  (Molecular Autism (Web))
巻： 11  号： 1  ページ： 1-15  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7526A  ISSN： 2040-2392  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 結節性硬化症複合体(TSC)は,てんかん,自閉症スペクトラム障害(ASD),知的障害(ID),および複数の器官における腫瘍の頻繁な発生を伴う神経発達障害である。TSCにおけるmTORC1の異常な活性化は,腫瘍に対する生涯治療としてmTORC1阻害剤ラパマイシンによる治療を導いたが,TSC関連神経認知症状はラパマイシンにより影響を受けなかった。ここで著者らは,TSC1のエキソン15にヘテロ接合性,生殖系列,ナンセンス変異を有するTSC患者から患者特異的,誘導多能性幹細胞(iPSC)を生成し,CRISPR/Cas9仲介遺伝子編集を用いてヘテロ接合性(Het),ヌルおよび修正野生型(Corr-WT)iPSCの同質遺伝子セットを確立した。これらのiPSCを神経前駆細胞(NPC)に分化させ,RNA-seqによる遺伝子発現の神経発達表現型,シグナル伝達及び変化を調べた。分化したNPCはTSC1-Het及びNull NPCにおいて細胞サイズの拡大を示し,mTORC1活性化と一致した。TSC1-HetとNull NPCは,遺伝子型依存的に増殖を増強し,神経突起伸長を変化させた。これはラパマイシンにより逆転されなかった。TSC1-NPCのトランスクリプトーム解析により,遺伝子型依存性線形応答を示す異なる発現遺伝子,すなわちHetにおいてアップレギュレート/下方制御された遺伝子がNullにおいてさらに増加/減少することを明らかにした。特に,ASD,てんかん,およびIDに関連する遺伝子は,さらなる研究を必要とする有意に上方制御され,または下方制御された。TSC1-HetおよびNull NPCにおいて,著者らはまた,ラパマイシン処理でさらに活性化されたERK1/2の基礎活性化を観察した。ラパマイシンはTSC1欠損NPCにおけるMNK1/2-eIF4Eシグナル伝達も増加させた。MEK-ERKとMNK-eIF4E経路は蛋白質翻訳を調節し,著者らの結果はTSC1/2欠損NPCにおいて異なる異常な翻訳が神経発達障害において役割を果たすことを示唆する。ラパマイシンによるこれらのシグナル伝達経路のアップレギュレーションを示す著者らのデータは,TSCC関連CNS欠損に対して優れている可能性があるラパマイシンとMEKまたはMNK阻害剤を結合する戦略を支持する。重要なことに,TSC患者からのNPCsの同遺伝子セットの生成は,翻訳および大規模薬物スクリーニング研究のための価値あるプラットフォームを提供する。全体として,著者らの研究は,ニューロン分化前に発生する神経突起数や長さのようなNPC増殖や初期過程形成のような初期発生イベントがASDのような神経発達障害の疾患病因に重要な神経発生における一次イベントを代表するという概念を支持する。Copyright 2020 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： ニューロン ,  *遺伝子 ,  遺伝子型 ,  腫瘍 ,  てんかん ,  *表現型 ,  分化 ,  遺伝子発現 ,  *細胞情報伝達 ,  ダウンレギュレーション ,  アップレギュレーション ,  病因 ,  エーテル ,  大環状化合物 ,  ラクタム ,  ラクトン ,  酵素阻害剤 ,  ヘミアセタール ,  脂環式アルコール ,  第二アルコール ,  ヒドロキシケトン
準シソーラス用語： Erk1/2 ,  mTORC1 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (10件)： 結節性硬化症複合体 ,  TSC1 ,  mTORC1 ,  人工多能性幹細胞 ,  神経前駆細胞 ,  早期神経発達 ,  疾患モデリング ,  CRISPR/Cas9 ,  MEK-ERK1/2 ,  MNK1/2-eIF4E

分類 (2件)： 先天性疾患・奇形一般  (GD03010V) ,  神経の基礎医学  (GN01020W)

物質索引 (1件)： ラパマイシン

引用文献 (74件)：

• Appl Clin Genet.; Genetics of tuberous sclerosis complex: implications for clinical practice; C Caban, N Khan, DM Hasbani, PB Crino; 10; 2017; 1-8; 10.2147/TACG.S90262; citation_id=CR1
• Nat Rev Dis Primers.; Tuberous sclerosis complex; EP Henske, S Jozwiak, JC Kingswood, JR Sampson, EA Thiele; 2; 2016; 16035; 10.1038/nrdp.2016.35; citation_id=CR2
• Salussolia CL, Klonowska K, Kwiatkowski DJ, Sahin M. Genetic Etiologies, Diagnosis, and Treatment of Tuberous Sclerosis Complex. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2019.
• FEBS letters.; TSC1/TSC2 signaling in the CNS; JM Han, M Sahin; 585; 7; 2011; 973-980; 10.1016/j.febslet.2011.02.001; citation_id=CR4
• Biochem J.; The TSC1-TSC2 complex: a molecular switchboard controlling cell growth; J Huang, BD Manning; 412; 2; 2008; 179-190; 10.1042/BJ20080281; citation_id=CR5

タイトルに関連する用語 (10件)： TSC ,  患者 ,  同質遺伝子 ,  神経前駆細胞 ,  初期 ,  神経発生 ,  表現型 ,  ラパマイシン ,  eIF4E ,  シグナル伝達