文献

J-GLOBAL ID：202002243344236258   整理番号：20A1738071

ヒト心房細動治療のための新規化合物,KCa2陰性調節因子AP30663の作用機構【JST・京大機械翻訳】

Mechanisms of Action of the KCa2-Negative Modulator AP30663, a Novel Compound in Development for Treatment of Atrial Fibrillation in Man

著者 (16件)： Bentzen Bo Hjorth (Acesion Pharma, Copenhagen, Denmark) ,  Bentzen Bo Hjorth (Department of Biomedical Sciences, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark) ,  Bomholtz Sofia Hammami (Acesion Pharma, Copenhagen, Denmark) ,  Bomholtz Sofia Hammami (Department of Biomedical Sciences, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark) ,  Simo-Vicens Rafel (Acesion Pharma, Copenhagen, Denmark) ,  Simo-Vicens Rafel (Department of Biomedical Sciences, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark) ,  Folkersen Lasse (Institute of Biological Psychiatry, Sankt Hans Hospital, Roskilde, Denmark) ,  Abildgaard Lea (Acesion Pharma, Copenhagen, Denmark) ,  Speerschneider Tobias (Acesion Pharma, Copenhagen, Denmark) ,  Speerschneider Tobias (Department of Biomedical Sciences, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark) ,  Muthukumarasamy Kalai Mangai (Department of Biomedical Sciences, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark) ,  Edvardsson Nils (Acesion Pharma, Copenhagen, Denmark) ,  Edvardsson Nils (Department of Molecular and Clinical Medicine/Cardiology, Institute of Medicine, Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden) ,  Sorensen Ulrik S. (Acesion Pharma, Copenhagen, Denmark) ,  Grunnet Morten (Acesion Pharma, Copenhagen, Denmark) ,  Diness Jonas Goldin (Acesion Pharma, Copenhagen, Denmark)
資料名： Frontiers in Pharmacology (Web)  (Frontiers in Pharmacology (Web))
巻： 11  ページ： 610  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7091A  ISSN： 1663-9812  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 目的:小コンダクタンスCa2+活性化K+チャンネル(SKチャンネル,K_Ca2)は心房細動(AF)の治療の新しい標的である。AP30663は,現在AFの治療に対する臨床開発にあるK_Ca2チャンネルの小分子阻害剤である。本研究の目的は,げっ歯類における心房屈折性延長におけるAP30663の作用の電気生理学的プロファイルと作用機序,および,KCNN2またはKCNN3における遺伝的変異がヒト心臓組織におけるこれらの発現レベルに影響を及ぼすかどうかを調査することである。方法および結果:異種発現K_Ca2チャンネルの全細胞および内部アウトパッチクランプ記録は,AP30663が他の関連した心臓イオンチャンネルに対しマイナーな効果でK_Ca2チャンネルを阻害することを明らかにした。AP30663はCa2+活性化曲線を右シフトすることによりK_Ca2.3チャンネルを調節する。分離したモルモット心臓において,AP30663は心房有効不応期(AERP)を有意に延長し,心拍数で補正したQT間隔にわずかな影響があった。同様に,麻酔ラットでは,AP30663の5mg/kgと10mg/kgはAERPをベースライン値の130.7±5.4%と189.9±18.6に変えた。発現量的形質遺伝子座解析は,KCNN3におけるAF SNP rs13376333のゲノムワイド関連研究がヒト心房付属器組織におけるKCNN3のmRNA発現の増加と関連することを明らかにした。結論:AP30663は,Q_Ca2チャンネルの新しい負のアロステリックモジュレーターであり,QT間隔に対するマイナーな効果で,げっ歯類の心房屈折性を濃度依存的に延長した。さらに,KCNN3におけるAF関連SNPは,ヒト心房組織におけるKCNN3 mRNA発現に影響を及ぼす。これらの特性は,男性におけるAFの治療に対するAP30663の継続的な開発を支持する。Copyright 2020 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 屈折 ,  心臓 ,  mRNA ,  心拍 ,  *心房 ,  *心房細動 ,  ヒト ,  モルモット ,  齧歯類 ,  イオンチャンネル ,  コンダクタンス
準シソーラス用語： QT間隔 ,  *調節因子 ,  mRNA発現 ,  電気生理学 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： 心房細動 ,  イオンチャンネル ,  抗不整脈薬 ,  SKチャネル ,  KCa_2

分類 (1件)： 細胞膜の輸送  (EF04020R)

引用文献 (37件)：

• Antoons G., Oros A., Beekman J. D. M., Engelen M. A., Houtman M. J. C., Belardinelli L., et al. (2010). Late na(+) current inhibition by ranolazine reduces torsades de pointes in the chronic atrioventricular block dog model. J. Am. Coll. Cardiol. 55, 801-809. doi: doi: 10.1016/j.jacc.2009.10.033
• Antzelevitch C., Belardinelli L., Wu L., Fraser H., Zygmunt A. C., Burashnikov A., et al. (2004). Electrophysiologic properties and antiarrhythmic actions of a novel antianginal agent. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 9 (Suppl 1), S65-S83. doi: doi: 10.1177/107424840400900106
• Antzelevitch C., Burashnikov A., Sicouri S., Belardinelli L. (2011). Electrophysiologic basis for the antiarrhythmic actions of ranolazine. Heart Rhythm. 8, 1281-1290. doi: doi: 10.1016/j.hrthm.2011.03.045
• Burashnikov A., Antzelevitch C. (2013). Role of late sodium channel current block in the management of atrial fibrillation. Cardiovasc. Drugs Ther. 27, 79-89. doi: doi: 10.1007/s10557-012-6421-1
• Carithers L. J., Ardlie K., Barcus M., Branton P. A., Britton A., Buia S. A., et al. (2015). A Novel Approach to High-Quality Postmortem Tissue Procurement: The GTEx Project. Biopreserv. Biobank. 13, 311-319. doi: doi: 10.1089/bio.2015.0032

タイトルに関連する用語 (6件)： ヒト ,  心房細動 ,  治療 ,  新規化合物 ,  調節因子 ,  作用機構