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J-GLOBAL ID：202002244501236726   整理番号：20A1001440

ヒト前赤血球K562細胞におけるヘミン誘発細胞毒性の分子基盤に関与するKeap1/Nrf2ストレスシグナル伝達の活性化【JST・京大機械翻訳】

Activation of KEAP1/NRF2 stress signaling involved in the molecular basis of hemin-induced cytotoxicity in human pro-erythroid K562 cells

著者 (2件)： Georgiou-Siafis Sofia K. (Laboratory of Pharmacology, Department of Pharmaceutical Sciences, School of Health Sciences, Aristotle University of Thessaloniki (A.U.Th.), Thessaloniki 54124, Greece) ,  Tsiftsoglou Asterios S. (Laboratory of Pharmacology, Department of Pharmaceutical Sciences, School of Health Sciences, Aristotle University of Thessaloniki (A.U.Th.), Thessaloniki 54124, Greece)
資料名： Biochemical Pharmacology  (Biochemical Pharmacology)
巻： 175  ページ： Null  発行年： 2020年 
JST資料番号： B0128A  ISSN： 0006-2952  CODEN： BCPCA6  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 溶血中に,損傷RBCから放出された遊離ヘムは隣接細胞を損傷する。応答として,ヘムはヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1)を介してその代謝分解を誘導し,NF-E2関連因子2(NRF2),マスターストレス応答転写因子により活性化される。ヘムはシグナル伝達分子と考えられているが,ヘムがNRF2を活性化する方法はよく理解されていない。ヘミン(塩化第二鉄ヘム)に応答するヒトの赤血球様細胞を用いて,50μM以上のヘミン誘導細胞毒性(HIC)に埋め込まれたKelch様ECH関連蛋白質1(KEAP1)/NRF2ストレス応答シグナル伝達の主要な役割を明らかにした。ヘミンの細胞内プールは,可逆的細胞増殖阻害から非アポトーシス細胞死への進行を決定することが分かった。反応性酸素種(ROS)とユビキチン化蛋白質のヘミン誘導蓄積は,細胞性蛋白質の撹乱を引き起こした。NRF2の即時蓄積と核転座を防御適応として記録した。グルタミン酸-システインリガーゼ(GCLC)とシスチン/グルタミン酸対向輸送体(xCT)をコードするNrf2駆動遺伝子は,実質的に活性化された。ヘミンは,GSHレベルの増加とシステインの分泌を介して,細胞非蛋白質チオールの管理を含む防御経路を調整した。機構的に,ヘミンはNRF2のKEAP1駆動ユビキチン化を阻害することにより選択的にNRF2蛋白質レベルを安定化したが,KEAP1ユビキチン化を可能にした。ヘミン処理細胞で形成された高分子量ユビキチン化KEAP1変異体は,プロテアソームで分解したが,それらの一部は核に転移した。KEAP1/NRF2系は,健康状態と病的状態の両方で遊離ヘムに遭遇する細胞で活性化される基本的ホメオスタシス機構として明らかにできる。その活性化は,ヘム毒性を予防する薬剤を開発するためのマルチターゲット細胞保護プラットフォームを提供する。Copyright 2020 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 遺伝子 ,  タンパク質 ,  ヒト ,  *ヘミン ,  ホメオスタシス ,  *細胞毒性 ,  ヘムオキシゲナーゼ ,  *細胞情報伝達 ,  転写因子 ,  アポトーシス ,  プロテアソーム ,  ユビキチン化 ,  脂肪族アミン ,  チオール ,  脂肪族カルボン酸 ,  含硫アミノ酸 ,  第一アミン
準シソーラス用語： *Keap1蛋白質 ,  *NFE2関連因子2 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： ヘミン誘発細胞毒性 ,  Keap1/Nrf2ストレス応答シグナル伝達 ,  XCT ,  GSH ,  プロテアソーム分解

分類 (3件)： 細胞生理一般  (EF02010S) ,  生物学的機能  (EB03040U) ,  遺伝子発現  (EC02040Q)

物質索引 (1件)： システイン

タイトルに関連する用語 (13件)： ヒト ,  赤血球 ,  K562細胞 ,  ヘミン ,  誘発 ,  細胞毒性 ,  分子 ,  基盤 ,  Keap1 ,  NRF2 ,  ストレス ,  シグナル伝達 ,  活性化