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J-GLOBAL ID：202002244733674609   整理番号：20A2628920

非小細胞肺癌においてオートファジーを阻害しアポトーシスを誘導する新規ULK1阻害剤としての5-ブロモ-4-フェノキシ-N-フェニルピリミジン-2-アミン誘導体の発見【JST・京大機械翻訳】

Discovery of 5-bromo-4-phenoxy-N-phenylpyrimidin-2-amine derivatives as novel ULK1 inhibitors that block autophagy and induce apoptosis in non-small cell lung cancer

著者 (9件)： Sun Dejuan (Key Laboratory of Structure-Based Drug Design & Discovery of Ministry of Education, Wuya College of Innovation, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang, 110016, China) ,  Yang Zijian (Key Laboratory of Structure-Based Drug Design & Discovery of Ministry of Education, Wuya College of Innovation, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang, 110016, China) ,  Zhen Yongqi (School of Life Science and Engineering, Southwest Jiaotong University, Chengdu, 610031, China) ,  Yang Yushang (Department of Thoracic Surgery, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, 610041, China) ,  Chen Yanmei (Key Laboratory of Structure-Based Drug Design & Discovery of Ministry of Education, Wuya College of Innovation, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang, 110016, China) ,  Yuan Yong (Department of Thoracic Surgery, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, 610041, China) ,  Zhang Lan (School of Life Science and Engineering, Southwest Jiaotong University, Chengdu, 610031, China) ,  Zeng Xiaoxi (West China Biomedical Big Data Center, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, 610041, China) ,  Chen Lixia (Key Laboratory of Structure-Based Drug Design & Discovery of Ministry of Education, Wuya College of Innovation, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang, 110016, China)
資料名： European Journal of Medicinal Chemistry  (European Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 208  ページ： Null  発行年： 2020年 
JST資料番号： E0845A  ISSN： 0223-5234  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： UNC51様キナーゼ1(ULK1)はその結合パートナーを動員し,癌におけるオートファジー過程を開始する。ULK1は非小細胞肺癌(NSCLC)において有意に過剰発現し,NSCLC患者における臨床的予後と負に相関する。ULK1の結合特性に基づき,共通アンカー特徴を発見するためのファーマコフォアモデリングを検討した。5-ブロモ-4-フェノキシ-N-フェニルピリミジン-2-アミン誘導体を合成し,続いて構造-活性相関(SAR)を解明した。得られたULK1阻害剤の中で,5-ブロモ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン(3s)が最も活性が高かった。ドッキング分析を行って3sとSBI-0206965を比較し,H結合ドナーの役割をさらに解明した。この化合物はA549細胞の増殖を阻害し,ULK1キナーゼに対して強い阻害活性を示した。さらに,化合物3sはオートファジーを同時に阻止しながらアポトーシスを誘発することを見出した。まとめると,これらの知見は,将来のNSCLC治療のための有望な候補薬剤として利用される化合物3sに新たな光を投げかける。Copyright 2020 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 水素結合 ,  ドナー ,  ドッキング ,  構造活性相関 ,  予後 ,  *非小細胞肺癌 ,  *アポトーシス ,  A549細胞 ,  *オートファジー
準シソーラス用語： ファーマコホア ,  阻害活性 ,  過剰発現 ,  キナーゼ , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： 非小細胞肺癌 ,  ULK1阻害剤 ,  A549細胞 ,  オートファジー ,  アポトーシス

分類 (2件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  細胞生理一般  (EF02010S)

タイトルに関連する用語 (11件)： 非小細胞肺癌 ,  オートファジー ,  阻害 ,  アポトーシス ,  誘導 ,  ULK1 ,  阻害剤 ,  フェニル ,  ピリミジン-2-アミン ,  誘導体 ,  発見