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J-GLOBAL ID：202002246549897430   整理番号：20A1209984

抗ウイルス性レムデスビル(GS-5734)に対するコロナウイルス感受性はウイルスポリメラーゼと校正エキソリボヌクレアーゼにより仲介される【JST・京大機械翻訳】

Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease

著者 (17件)： Agostini Maria L. ,  Andres Erica L. ,  Sims Amy C. ,  Graham Rachel L. ,  Sheahan Timothy P. ,  Lu Xiaotao ,  Smith Everett Clinton ,  Case James Brett ,  Feng Joy Y. ,  Jordan Robert ,  Ray Adrian S. ,  Cihlar Tomas ,  Siegel Dustin ,  Mackman Richard L. ,  Clarke Michael O. ,  Baric Ralph S. ,  Denison Mark R.
資料名： mBio  (mBio)
巻： 9  号： 2  ページ： Null  発行年： 2018年 
JST資料番号： W5746A  ISSN： 2150-7511  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 抽象的な合併コロナウイルス(CoV)はヒトにおいて重篤な疾患を引き起こすが,承認された治療法は利用できない。CoV nsp14エキソリボヌクレアーゼ(エクソン)は,その証明活性により抗ウイルスヌクレオシドの複雑な発生を有する。著者らは最近,ヌクレオシド類似体GS-5734(レムデビル)がin vitroおよび重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)マウスモデルにおいてヒトおよび人畜共通のCoVを強力に阻害することを報告した。しかし,GS-5734による研究はGS-5734に関連する抵抗性を報告しておらず,野生型(WT)の証明におけるGS-5734の作用を理解していない。ここでは,GS-5734がSARS-CoVおよび中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS-CoV)と同様の50%有効濃度値(EC50)をもつマウス肝炎ウイルス(MHV)を阻害することを示した。GS-5734親ヌクレオシドの存在下でのWT MHVの通過は,EC50により決定されたように,GS-5734に対する5.6倍の耐性を与える全てのCoVsを通して保存された残基のnsp12ポリメラーゼの2つの突然変異を選択した。耐性ウイルスはGS-5734の不在下で直接共感染経路においてWTと競合しなかった。SARS-CoVへのMHV耐性変異の導入は,マウスモデルにおいてin vitro耐性表現型とSARS-CoV病原性の減弱をもたらした。最後に,エキソンの証明を欠くMHV変異体がGS-5734に対して有意に感受性であることを示した。これらの結果は,GS-5734が無傷のエキソン証明活性の設定においてもnsp12ポリメラーゼを妨害し,耐性はGS-5734の増加,非毒性濃度で克服することができることを示し,さらに,現代及び新興のCoVsに対して保護するための広域的治療法としてGS-5734の開発を支持した。重要なコロナウイルス(CoV)は重篤なヒト感染症を引き起こすが,これらの感染症を治療するために承認された抗ウイルス薬はない。CoV感染症に対するヌクレオシドに基づく治療法の開発は,proof読エキソリボヌクレアーゼの存在により妨げられている。ここでは,グループβ-2a CoVを含むために,ヌクレオチドプロドラッグレムデビル(GS-5734)の既知の有効性を拡大した。さらに,GS-5734は完全な校正によりCoVsを強力に阻害した。GS-5734親ヌクレオシドによる選択に続いて,CoVを横切って同一の残基でのnsp12ポリメラーゼにおける2アミノ酸置換は,GS-5734に対する低レベル耐性を提供した。耐性突然変異は,in vitroでMHVのウイルス適合性を低下させ,感染のSARS-CoV動物モデルにおける病因を減弱させる。まとめると,これらの研究はGS-5734活性の標的を定義し,抵抗性がMHVとSARS-CoVの部分的な選択,部分的および障害の適応性と病原性に対して困難であることを示し,潜在的効果的な汎-CoV抗ウイルスとしてGS-5734のさらなる開発を支持する。Please refer to the publisher for the copyright holders. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *抗ウイルス作用 ,  抗ウイルス薬 ,  突然変異 ,  ヌクレオシド ,  ヌクレオチド ,  ヒト ,  表現型 ,  ウイルス感染症 ,  感染症 ,  病原性 ,  野生型 ,  プロドラッグ ,  in vitro実験 ,  病因
準シソーラス用語： *コロナウイルス ,  EC50 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (2件)： ウイルス感染の生理と病原性  (EG04042Y) ,  感染症・寄生虫症一般  (GD01010H)

タイトルに関連する用語 (8件)： 抗ウイルス性 ,  GS-5734 ,  コロナ ,  ウイルス感受性 ,  ウイルス ,  校正 ,  エキソリボヌクレアーゼ ,  仲介