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J-GLOBAL ID：202002249534179795   整理番号：20A2578927

蛋白質の選択的標的化のためのシステイン指向歪求電子試薬としてのビシクロブタンカルボン酸アミド【JST・京大機械翻訳】

Bicyclobutane Carboxylic Amide as a Cysteine-Directed Strained Electrophile for Selective Targeting of Proteins

著者 (10件)： Tokunaga Keisuke (Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University, Fukuoka, Japan) ,  Sato Mami (Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University, Fukuoka, Japan) ,  Kuwata Keiko (Institute of Transformative Bio-Molecules (ITbM), Nagoya University, Aichi, Japan) ,  Miura Chizuru (Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University, Fukuoka, Japan) ,  Fuchida Hirokazu (Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University, Fukuoka, Japan) ,  Matsunaga Naoya (Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University, Fukuoka, Japan) ,  Koyanagi Satoru (Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University, Fukuoka, Japan) ,  Ohdo Shigehiro (Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University, Fukuoka, Japan) ,  Shindo Naoya (Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University, Fukuoka, Japan) ,  Ojida Akio (Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University, Fukuoka, Japan)
資料名： Journal of the American Chemical Society  (Journal of the American Chemical Society)
巻： 142  号： 43  ページ： 18522-18531  発行年： 2020年 
JST資料番号： C0254A  ISSN： 0002-7863  CODEN： JACSAT  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ユニークな反応性特徴を有する求電子試薬のレパートリーの拡大は,望ましい反応性プロファイルを有する共有結合阻害剤の開発を促進するであろう。ここでは,標的蛋白質の選択的かつ不可逆的阻害のためのチオール反応性求電子試薬の新しいクラスとしてビシクロ[1.1.0]-ブタン(BCB)カルボン酸アミドを導入した。最初に,種々のBCBアミドを生成するための合成経路を合理化した。BCBアミドへの歪駆動求核付加は,中性水性条件下でシステインチオールと化学選択的に進行し,その速度はアクリルアミドよりも著しく遅かった。BCBアミドのこの反応性プロファイルを利用して,Brutonチロシンキナーゼ(BTK)を標的とする共有結合リガンドを開発した。BCBアミド反応性を調整し,リガンド上のその配置を最適化することにより,BTKの選択的共有結合阻害剤を得た。ゲル内活性に基づく蛋白質プロファイリングおよび質量分析に基づく化学プロテオミクスは,選択したBCBアミドが,Michaelアクセプタープローブよりヒト細胞でBTKに対しより高い標的選択性を有することを明らかにした。さらなる化学プロテオミクス研究は,異なるクラスの求電子試薬を有するBTKプローブが,異なるオフターゲットプロファイルを示すことを明らかにした。この結果は,システイン指向求電子試薬としてのBCBアミドの取り込みが,望ましいプロテオーム反応性プロファイルを有する共有結合阻害剤を開発する能力を拡大することを示唆する。Copyright 2020 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 最適化 ,  質量分析 ,  合理化 ,  ゲル ,  チオール ,  *タンパク質 ,  ヒト ,  共有結合 ,  *ターゲティング ,  *求電子試薬 ,  求核付加反応 ,  プロテオーム ,  脂肪族カルボン酸 ,  カルボアミド ,  ビニル化合物 ,  不飽和カルボン酸 ,  脂肪族アミン ,  含硫アミノ酸 ,  第一アミン
準シソーラス用語： 化学プロテオミクス , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (2件)： 酵素一般  (EB09010D) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

物質索引 (2件)： アクリルアミド ,  システイン

タイトルに関連する用語 (6件)： 蛋白質 ,  標的化 ,  システイン ,  歪 ,  求電子試薬 ,  酸アミド