抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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NAD+依存性蛋白質デアセチラーゼであるABSTRACT Sirtuin 2(Sirt2)は多くの肝細胞癌(HCC)で過剰発現し,AKT活性化の前にチューブリンとAKTを含む多くの蛋白質を脱アセチル化できる。ここでは,内因性Sirt2が野生型B型肝炎ウイルス(HBV WT)複製細胞でアップレギュレートされ,チューブリン脱アセチル化を生じることを見出した。しかし,これはHBV複製欠損変異体トランスフェクト細胞及び1.3merHBV WTトランスフェクト及び逆転写酵素阻害剤(エンテカビル又はラミブジン)処理細胞の場合ではなかったが,全てのHBV蛋白質は発現した。HBV WT複製細胞において,Sirt2のアップレギュレーションはAKT活性化を誘導し,その結果,グリコーゲンシンターゼキナーゼ3β(GSK-3β)をダウンレギュレートし,β-カテニンレベルを増加させた。しかし,HBV非複製細胞におけるSirt2のダウンレギュレーションはAKT/GSK-3β/β-カテニンシグナル伝達を障害した。Sirt2アイソフォーム1の過剰発現はHBV転写を刺激し,その結果としてHBV DNA合成を促進し,それは次に活性化AKTを活性化し,その結果,Sirt2とAKTとの物理的相互作用を介してβ-カテニンレベルを増加させた。短いヘアピンRNA(shRNA)によるSirt2のノックダウン,2-シアノ-3-[5-(2,5-ジクロロフェニル)-2-フラニル]-N-5-キノリニル-2-プロペンアミド(AGK2)による阻害,またはドミナントネガティブ変異体発現は,HBV複製を阻害し,AKT活性化を減少させ,β-カテニンレベルを減少させた。HBV感染により,Sirt2ノックダウンが転写からHBV複製を阻害することを示した。HBx自体はAKTを活性化し,β-カテニンをアップレギュレートしたが,Sirt2仲介シグナル伝達及びアップレギュレートHBV複製はHBx非依存性であった。構成的に活性なAKTはHBV複製を阻害するので,アップレギュレートされたSirt2と活性化AKTはHBV複製をバランスさせ,ウイルス複製を延長し,最終的にHCCの発症をもたらすことを示唆した。また,結果は,Sirt2阻害がHBV感染を制御し,HCCを予防するための新しい治療選択肢であることを示した。NAD+依存性蛋白質デアセチラーゼであるSirt2は,多くのHCCで過剰発現し,Sirt2の過剰発現は,肝線維症を促進し,AKT/GSK-3β/β-カテニンシグナリングを介し原発性HCCsにより血管浸潤と正に会合し,Sirt2,HBV,HBxおよび/またはHBVと関係した肝発癌の間の関係は不明であった。ここでは,HBV発現ではなくHBV DNA複製がSirt2アップレギュレーションとAKT活性化と正相関することを示した。Sirt2の過剰発現はHBV複製をさらに増加させ,AKT活性化を増加させ,GSK-3βをダウンレギュレートし,β-カテニンレベルを増加させることを示した。逆に,Sirt2の阻害はHBV複製を減少させ,AKT活性化を減少させ,β-カテニンレベルを減少させた。HBxはβ-カテニンをアップレギュレートするAKTを活性化するが,Sirt2仲介効果はHBxに依存しなかった。結果はまた,Sirt2阻害剤がHBV感染を制御し,肝線維症とHCCの発症を予防することを示した。Please refer to the publisher for the copyright holders. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】
