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J-GLOBAL ID：202002258605981148   整理番号：20A1687418

MafgおよびNrf2に対するFXRアゴニストオベチホリン酸の反対効果は,胆汁うっ滞の齧歯類モデルにおける急性肝損傷の発生を仲介する【JST・京大機械翻訳】

Opposite effects of the FXR agonist obeticholic acid on Mafg and Nrf2 mediate the development of acute liver injury in rodent models of cholestasis

著者 (14件)： Carino Adriana (Dipartimento di Scienze Biomediche e Chirurgiche, Universita di Perugia, Perugia, Italy) ,  Biagioli Michele (Dipartimento di Scienze Biomediche e Chirurgiche, Universita di Perugia, Perugia, Italy) ,  Marchiano Silvia (Dipartimento di Scienze Biomediche e Chirurgiche, Universita di Perugia, Perugia, Italy) ,  Fiorucci Chiara (Dipartimento di Scienze Biomediche e Chirurgiche, Universita di Perugia, Perugia, Italy) ,  Bordoni Martina (Dipartimento di Scienze Biomediche e Chirurgiche, Universita di Perugia, Perugia, Italy) ,  Roselli Rosalinda (Dipartimento di Farmacia, Universita di Napoli ’ Federico II’, Napoli, Italy) ,  Di Giorgio Cristina (Dipartimento di Scienze Biomediche e Chirurgiche, Universita di Perugia, Perugia, Italy) ,  Baldoni Monia (Dipartimento di Medicina, Universita di Perugia, Perugia, Italy) ,  Ricci Patrizia (Dipartimento di Scienze Biomediche e Chirurgiche, Universita di Perugia, Perugia, Italy) ,  Monti Maria Chiara (Dipartimento di Farmacia, Universita di Salerno, Salerno, Italy) ,  Morretta Elva (Dipartimento di Farmacia, Universita di Salerno, Salerno, Italy) ,  Zampella Angela (Dipartimento di Farmacia, Universita di Napoli ’ Federico II’, Napoli, Italy) ,  Distrutti Eleonora (SC di Gastroenterologia ed Epatologia, Azienda Ospedaliera di Perugia, Perugia, Italy) ,  Fiorucci Stefano (Dipartimento di Scienze Biomediche e Chirurgiche, Universita di Perugia, Perugia, Italy)
資料名： Biochimica et Biophysica Acta  (Biochimica et Biophysica Acta)
巻： 1865  号： 9  ページ： Null  発行年： 2020年 
JST資料番号： B0207A  ISSN： 0005-2728  CODEN： BBBMBS  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ファルネソイド-X受容体(FXR)は胆汁うっ滞性障害治療における標的である。臨床使用のために承認されたFXRアゴニストのクラスであるオベチノール酸(OCA)は,推奨用量よりも高い原発性胆汁胆管炎の肝硬変患者に投与した場合,急性肝臓代償不全を含む副作用を引き起こす。V-Maf tri-musculoapontic-fibro肉腫-homolog-G(Mafg)および核因子-赤血球-2-関連因子-2(Nrf2)は,FXRの下流効果のいくつかを仲介する。本研究では,胆汁うっ滞のげっ歯類モデルにおけるOCAに起因する肝臓毒性の発生におけるFXR/MafG/NRF2経路の役割を調べた。総胆管結紮(BDL)またはα-ナフチル-イソチオシアネート(ANIT)の雄性WistarラットおよびFXR-/-およびFXR+/+マウスへの投与によって胆汁鬱滞を誘発した。OCAによるBDLとANITラット処理は,胆汁うっ滞の重症度,肝細胞損傷を悪化させ,基底外側輸送体の発現を重度に下方制御した。マウスにおいて,遺伝的アブレーションFXRまたは3-(ナフタレン-2-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾールによるその薬理学的阻害は,MRP4の負の調節から救済され,ANITによる肝障害に対して保護された。RNAeq解析により,FXR拮抗作用は,MafgおよびNrf2およびそれらの標的遺伝子Cyp7a1,Cyp8b1,Mat1a,Mat2a,Gssを含むOCA/ANIT処理により調節される2100以上の遺伝子の転写を効果的に逆転することを見出した。siRNAアンチセンスまたはS-アデノシルメチオニンの肝臓デリバリーによる遺伝的および薬理学的Mafg阻害は,ANIT/OCAにより生じる損傷から効果的に救済した。対照的に,スルホラファンによるNrf2誘導は保護的であった。胆汁うっ滞におけるFXRアゴニズムに起因する肝障害はFXR依存性であり,FXRとMafg拮抗作用またはNrf2誘導により逆転する。Copyright 2020 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 赤血球 ,  遺伝 ,  遺伝子 ,  肝硬変 ,  受容体 ,  *胆汁 ,  副作用 ,  ラット ,  薬理学 ,  肝障害 ,  *胆汁うっ滞 ,  ダウンレギュレーション ,  肝細胞 ,  siRNA ,  ネズミ亜目
準シソーラス用語： *アゴニスト , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： オベチル酸 ,  ファルネソイドX受容体 ,  胆汁うっ滞 ,  MafG ,  Nrf2

分類 (3件)： 遺伝子発現  (EC02040Q) ,  細胞生理一般  (EF02010S) ,  肝臓  (EJ06060J)

タイトルに関連する用語 (9件)： MafG ,  NRF2 ,  FXR ,  酸 ,  胆汁うっ滞 ,  齧歯類 ,  モデル ,  肝損傷 ,  仲介