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J-GLOBAL ID：202002259213227525   整理番号：20A0789277

7-デアザ-7-フルオロ修飾はエンテカビル/アデホビル耐性HBV変異体および好ましい安全性に対する4′-シアノヌクレオシドの強力な活性を付与する【JST・京大機械翻訳】

7-Deaza-7-fluoro modification confers on 4′-cyano-nucleosides potent activity against entecavir/adefovir-resistant HBV variants and favorable safety

著者 (14件)： Hayashi Sanae (Department of Virology&Liver Unit, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Nagoya, Japan) ,  Higashi-Kuwata Nobuyo (Department of Refractory Viral Infections, National Center for Global Health&Medicine Research Institute, Tokyo, Japan) ,  Das Debananda (Experimental Retrovirology Section, HIV and AIDS Malignancy Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA) ,  Tomaya Kota (Biochemicals Division, Yamasa Corporation, Choshi, Chiba, Japan) ,  Yamada Kohei (Biochemicals Division, Yamasa Corporation, Choshi, Chiba, Japan) ,  Murakami Shuko (Department of Virology&Liver Unit, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Nagoya, Japan) ,  Venzon David J. (Biostatistics and Data Management Section, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA) ,  Hattori Shin-ichiro (Department of Refractory Viral Infections, National Center for Global Health&Medicine Research Institute, Tokyo, Japan) ,  Isogawa Masanori (Department of Virology&Liver Unit, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Nagoya, Japan) ,  Sarafianos Stefan G. (Laboratory of Biochemical Pharmacology, Department of Pediatrics, Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia) ,  Mitsuya Hiroaki (Department of Refractory Viral Infections, National Center for Global Health&Medicine Research Institute, Tokyo, Japan) ,  Mitsuya Hiroaki (Experimental Retrovirology Section, HIV and AIDS Malignancy Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA) ,  Mitsuya Hiroaki (Department of Clinical Sciences, Kumamoto University Hospital, Kumamoto, Japan) ,  Tanaka Yasuhito (Department of Virology&Liver Unit, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Nagoya, Japan)
資料名： Antiviral Research  (Antiviral Research)
巻： 176  ページ： Null  発行年： 2020年 
JST資料番号： D0654B  ISSN： 0166-3542  CODEN： ARSRDR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 著者らは,好ましい肝細胞毒性(CC_5056μM)を有する強力な抗HBV活性(IC_5026nM)を発揮する新規ヌクレオシド誘導体,4′-C-シアノ-7-デアザ-7-フルオロ-2′-デオキシアデノシン(CDFA)を設計,合成し,同定した。野生型HBV(HBV_WT)-符号化プラスミド形質移入HepG2細胞を用いたサザンブロット分析は,CDFAがHBV_WT(IC_50=153.7nM)の産生を効率的に抑制することを明らかにした。一方,ETVとADVはHBV_ETVRとHBV_ADVR(IC50:>1,000と4,022.5nM)に対してより強力ではなかった。そして,ETVとADVは,HBV_ETVRとHBV_ADVに対してより強力でなかった(それぞれIC50:>1,000と4,022.5nM)。。ETVとADVは,HBV_ETVRとHBV_ADV~Rに対してより強力でなかった(それぞれ,IC50:>1,000と4022.5nM)。。。。ETVとADVは,HBV_ETVRとHBV_ADV~Rに対してより強力でなかった(それぞれIC50:>1,000と4022.5nM)。14日(1mg/kg/日)にわたるヒト肝臓キメラマウスへのCDFAの連日経口投与は,HBV_WTとHBV_ETVRウイルス血症をそれぞれ0.7と1.2log阻害したが,ETVはHBV_ETVRウイルス血症をわずかに抑制した(CDFA対ETV;p=0.032)。分子モデリングは,ETV-TPがHBV_WT逆転写酵素(RT_WT)のMet204およびAsp205と良好な非極性相互作用を有する一方,CdFA-TPはETVと比較してCDFAのHBV_WTに対する相対的に劣った活性(IC_50:0.026対0.003nM)と一致しないことを示唆した。対照的に,CdFA-TPの4′-シアノはRT_WTのLeu180とRT_ETVRのMet180と良好な非極性接触を形成し,一方,ETV-TPはRT_ETVRのMet180と相互作用を失い,ETVがCDFAよりHBV_ETVRに対して低い理由を説明した。本結果は,CDFAがHBV_WT,HBV_ETVRおよびHBV_ADVRに対して強力な活性を示し,7-デアザ-7-フルオロ修飾は薬物耐性HBV変異体に対して強力な活性を示し,より強力で安全な抗HBVヌクレオシド類似体を設計するのに有利であることを示した。Copyright 2020 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 相互作用 ,  *ヌクレオシド ,  ヒト ,  薬物耐性 ,  逆転写酵素 ,  プラスミド ,  野生型 ,  ウイルス血症 ,  サザンブロット法 ,  肝細胞 ,  ヌクレオシド類似体 ,  HepG2細胞
準シソーラス用語： キメラマウス ,  分子モデリング , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： HBV ,  抗HBV薬 ,  薬剤耐性 ,  エンテカビル ,  アデホビル ,  ヌクレオシド/ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤

分類 (2件)： 消化器疾患の薬物療法  (GH05020G) ,  感染症・寄生虫症の治療  (GD01030D)

物質索引 (1件)： エンテカビル

タイトルに関連する用語 (7件)： 修飾 ,  エンテカビル ,  アデホビル ,  耐性 ,  HBV ,  変異体 ,  活性