抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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ABSTRACT Host遺伝学は結核菌感染の転帰を決定する際に重要な役割を果たす。著者らは以前に,協調交差(CC)マウス系統がM.tuberculosisに対する感受性が異なること,およびCC042/GeniUnc(CC042)株が急速進行性疾患に罹患し,肺において保護性サイトカインγインターフェロン(IFN-γ)を産生できないことを見出した。ここでは,CC042マウス感受性の基礎を検討するため,平行遺伝的および免疫学的アプローチを用いた。CC001/Unc(CC001)×CC042相互交雑に由来する集団を用いて,結核免疫表現型(Tip1からTip4)の根底にある4つの量的形質遺伝子座(QTL)をマッピングした。これらは,細菌負荷,感染後のIFN-γ産生,および細菌制御のIFN-γ非依存性機構と関連するQTLを含んでいた。さらなる免疫学的特性化は,CC042動物が肺に比較的少数の抗原特異的T細胞を動員し,これらのT細胞がT細胞活性化と移動に寄与するインテグリンαL(αL;すなわちCD11a)を発現できないことを明らかにした。これらの欠損は,CD11aをコードするItgal遺伝子におけるCC042の私的変異体によって説明でき,Tip2間隔内で見出される。この15bp欠失は異常なmRNAスプライシングをもたらし,切断蛋白質産物をもたらすと予測される。ItgalCC042遺伝子型は測定した全ての疾患形質と関連し,この変異体がCC042マウスにおける感受性の主要な決定因子であることを示した。機能的に異なるTip変異体の併用効果は,CC042マウスの大きな感受性を説明し,協調交差における結核制御の多遺伝子性を強調する。IMPORTANCは,自然個体群で観察された結核菌感染の可変転帰は,遺伝的に均一な小動物モデルでモデル化するのが難しい。新しく開発された協調交差(CC)は,感染に対して広範囲の表現型応答を示す遺伝的に多様なマウスの再現可能なパネルである。M.tuberculosis感染に非常に感受性が高いCC系統に焦点を当てて,この変異の遺伝的基礎を調べた。この研究は,感染肺へのT細胞リクルートに必要な,Itgal遺伝子における新しい機能喪失変異により生じる,細菌コントロールとサイトカイン生産と関係した,複数の量的形質遺伝子座を同定した。これらの研究は,CCパネルにおけるマイコバクテリア病の多遺伝子制御を検証し,病因の多様な側面を制御する遺伝子座を同定し,CC資源の有用性を強調する。Please refer to the publisher for the copyright holders. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】
