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J-GLOBAL ID：202002267890433665   整理番号：20A2708773

結腸直腸癌の治療のためのBRD4阻害剤としての3,5-ジメチルイソオキサゾール誘導体の同定【JST・京大機械翻訳】

Identification of 3,5-Dimethylisoxazole Derivatives as BRD4 Inhibitors for the Treatment of Colorectal Cancer

著者 (6件)： Yang Yifei (Department of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, PR China) ,  Yang Yifei (Department of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, University of Arkansas for Medical Sciences, Arkansas, United States) ,  Fang Lincheng (Center of Drug Discovery, Jiangsu Key Laboratory of Drug Discovery for Metabolic Disease, China Pharmaceutical University, PR China) ,  Chen Pan (Department of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, PR China) ,  Zhang Huibin (Center of Drug Discovery, Jiangsu Key Laboratory of Drug Discovery for Metabolic Disease, China Pharmaceutical University, PR China) ,  Zhou Jinpei (Department of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, PR China)
資料名： ACS Medicinal Chemistry Letters  (ACS Medicinal Chemistry Letters)
巻： 11  号： 11  ページ： 2174-2181  発行年： 2020年 
JST資料番号： W5043A  ISSN： 1948-5875  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 短報  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ブロモドメイン含有蛋白質4(Brd4)は,癌治療のための有望な戦略として最近認識されてきた遺伝子転写において決定的な調節的役割を果たす。2つのタンデムブロモドメイン構造,BD1及びBD2を含むBRD4蛋白質に基づいて,蛋白質結合能力を増強するために両ブロモドメインを同時に標的化する一連の3,5-ジメチルイソオキサゾール誘導体二量体を設計し合成した。それらの中で,化合物22は,結腸直腸癌細胞HCT116(IC_50=162nM)の増殖を有意に阻害し,阻害剤14と比較して抗増殖活性の20倍増加があった。ウェスタンブロットの結果は,化合物22がc-MYC蛋白質レベルをダウンレギュレートし,HEXIM1発現を上方制御し,内因性経路を通してアポトーシスを調節することを示した。さらに,化合物22は,56.1%の腫瘍抑制率を有するCT-26腫瘍マウスモデルにおいて顕著な抗腫瘍効果を示した。まとめると,3,5-ジメチルイソオキサゾール誘導体二量体22は,in vitroおよびin vivoで顕著な蛋白質阻害効果および抗腫瘍活性を有する。化合物22の蛋白質結合モデルをさらに分析し,二価BRD4阻害剤の開発を促進し,BRD4の生物学的機能を調べた。Copyright 2020 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 抗腫瘍作用 ,  *タンパク質 ,  生物活性 ,  タンパク質結合 ,  ターゲティング ,  アップレギュレーション ,  in vitro実験 ,  アポトーシス
準シソーラス用語： 内因性 ,  ブロモドメイン ,  癌治療 ,  担癌マウス ,  *結腸直腸癌 ,  抗増殖活性 ,  *ブロモドメイン含有蛋白質4 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (4件)： BRD4阻害剤 ,  結腸直腸癌 ,  二価配位子 ,  エピジェネティクス

分類 (1件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

タイトルに関連する用語 (7件)： 結腸直腸癌 ,  治療 ,  BRD4 ,  阻害剤 ,  ジメチル ,  イソオキサゾール誘導体 ,  同定