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J-GLOBAL ID：202002269452574910   整理番号：20A1189559

GBA1変異星状細胞におけるリソソームと炎症性欠損はLRRK2阻害により正規化される【JST・京大機械翻訳】

Lysosome and Inflammatory Defects in GBA1-Mutant Astrocytes Are Normalized by LRRK2 Inhibition

著者 (9件)： Sanyal Anwesha (Ann Romney Center for Neurological Diseases, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA) ,  DeAndrade Mark P. (Ann Romney Center for Neurological Diseases, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA) ,  Novis Hailey S. (Ann Romney Center for Neurological Diseases, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA) ,  Lin Steven (Ann Romney Center for Neurological Diseases, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA) ,  Chang Jianjun (Department of Physiology, Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia, USA) ,  Lengacher Nathalie (Program in Neuroscience, Ottawa Hospital Research Institute, University of Ottawa Brain and Mind Research Institute, Ottawa, Ontario, Canada) ,  Tomlinson Julianna J. (Program in Neuroscience, Ottawa Hospital Research Institute, University of Ottawa Brain and Mind Research Institute, Ottawa, Ontario, Canada) ,  Tansey Malu G. (Department of Neuroscience and Center for Translational Research in Neurodegenerative Disease, Norman Fixel Institute for Neurological Diseases, University of Florida College of Medicine, Gainesville, Florida, USA) ,  LaVoie Matthew J. (Ann Romney Center for Neurological Diseases, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA)
資料名： Movement Disorders  (Movement Disorders)
巻： 35  号： 5  ページ： 760-773  発行年： 2020年 
JST資料番号： W2689A  ISSN： 0885-3185  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 背景:グルコセレブロシダーゼ遺伝子,β-グルコセレブロシダーゼ1(GBA1)における常染色体劣性突然変異は,リソソーム蓄積障害Gaucher病を引き起こす。大部分のGBA1突然変異のヘテロ接合性キャリアはParkinson病(PD)リスクを劇的に増加させたが,その機序と細胞に影響を及ぼす機構は不明のままである。グルコセレブロシダーゼの発現は星状細胞において相対的に豊富であるが,これらの細胞におけるその突然変異の影響はまだ明らかにされていない。目的:PD病因を駆動する非細胞自律的機構を支持する新たなデータは,GBA1変異体星状細胞の最初の特性化を示唆した。加えて,LRRK2がPDと同様に結合し,星状細胞に富むかどうかを検討し,GBA1表現型と交差した。【方法】ヘテロ接合性およびホモ接合性GBA1 D409Vノックアウトマウス星状細胞を用いて,リソソーム機能および形態の厳密な生化学的および画像ベースの分析を行った。また,転写及び分泌レベルでの基礎及び誘発サイトカイン応答を調べた。結果:D409Vノックアウト星状細胞は,予想されるように,リソソーム形態および機能において広い欠損を明らかにした。しかしながら,これは基礎およびTLR4依存性サイトカイン産生における劇的な欠損を示す最初の研究である。異なる程度にもかかわらず,リソソーム機能不全と炎症反応の両方はLRRK2キナーゼ活性の阻害により正常化され,星状細胞におけるグルコセレブロシダーゼとLRRK2活性の間の機能的細胞内クロストークを示唆した。結論:これらのデータは,星状細胞における炎症反応に対するGBA1突然変異の新しい病理学的影響を示し,GBA-PD患者におけるより広い免疫学的変化の可能性を示す。これらの知見は,GBA1結合PDの病因に寄与する非細胞自律的機構の関与を支持し,薬理学的介入によりこれらの変化を修正する新しい機会を同定する。Copyright 2020 Wiley Publishing Japan K.K. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *炎症 ,  突然変異 ,  表現型 ,  *リソソーム ,  常染色体 ,  Gaucher病 ,  Parkinson病 ,  サイトカイン ,  *星状細胞 ,  病因 ,  ノックアウトマウス
準シソーラス用語： サイトカイン産生 ,  Toll様受容体4 ,  炎症反応 ,  *LRRK2 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： アストロサイト機能障害 ,  GBA1 ,  LRRK2 ,  神経炎症 ,  パーキンソン病

分類 (2件)： 神経の基礎医学  (GN01020W) ,  酵素一般  (EB09010D)

タイトルに関連する用語 (8件)： 変異 ,  星状細胞 ,  リソソーム ,  炎症 ,  欠損 ,  LRRK2 ,  阻害 ,  正規化