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J-GLOBAL ID：202002270584528843   整理番号：20A2511801

Shp1欠損はマクロファージエフェクター機能を増強し,抗腫瘍免疫を促進する【JST・京大機械翻訳】

Shp1 Loss Enhances Macrophage Effector Function and Promotes Anti-Tumor Immunity

著者 (16件)： Myers Darienne R. (Revolution Medicines, Inc., Redwood City, CA, United States) ,  Abram Clare L. (Department of Laboratory Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, United States) ,  Wildes David (Revolution Medicines, Inc., Redwood City, CA, United States) ,  Belwafa Amira (Revolution Medicines, Inc., Redwood City, CA, United States) ,  Welsh Alia M. N. (Department of Laboratory Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, United States) ,  Schulze Christopher J. (Revolution Medicines, Inc., Redwood City, CA, United States) ,  Choy Tiffany J. (Revolution Medicines, Inc., Redwood City, CA, United States) ,  Nguyen Tram (Revolution Medicines, Inc., Redwood City, CA, United States) ,  Omaque Neil (Revolution Medicines, Inc., Redwood City, CA, United States) ,  Hu Yongmei (Department of Laboratory Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, United States) ,  Singh Mallika (Revolution Medicines, Inc., Redwood City, CA, United States) ,  Hansen Rich (Revolution Medicines, Inc., Redwood City, CA, United States) ,  Goldsmith Mark A. (Revolution Medicines, Inc., Redwood City, CA, United States) ,  Quintana Elsa (Revolution Medicines, Inc., Redwood City, CA, United States) ,  Smith Jacqueline A. M. (Revolution Medicines, Inc., Redwood City, CA, United States) ,  Lowell Clifford A. (Department of Laboratory Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, United States)
資料名： Frontiers in Immunology (Web)  (Frontiers in Immunology (Web))
巻： 11  ページ： 576310  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7074A  ISSN： 1664-3224  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 遺伝子Ptpn6によりコードされたShp1は多くの免疫細胞型において免疫受容体の下流で阻害シグナルを伝達する蛋白質チロシンホスファターゼである。Shp1活性の遮断は,Shp1阻害が腫瘍細胞に対する先天性および適応免疫の両方を妨げると予測されるので,癌の治療に対する刺激的な潜在的免疫治療戦略である。腫瘍細胞上のCD47とマクロファージ上のSIRPαとの間の相互作用を遮断する抗体はマクロファージ食作用を増強し,前臨床腫瘍モデルで有効性を示し,臨床で評価されている。ここでは,Shp1がSIRPαに由来する燐酸化ペプチド配列に結合し,マウス骨髄由来マクロファージのShp1欠損がin vitroで腫瘍細胞の食作用を増加することを見出した。また,抗腫瘍免疫に対する全体的で誘導性のPtpn6欠失の影響を評価するために,新規マウスモデルを作成した。誘導性Shp1欠損は,Ptpn6が出生からノックアウトされた時に見られるものと表現型的に類似したマウスで炎症性疾患を駆動することを見出した。これは,in vivoでのShp1の急性摂動が,潜在的毒性のリスクで,治療的に有益な免疫細胞の過活性化を駆動できることを示した。このモデルにおいて,Shp1欠損は,チェックポイント阻害剤,MC38およびE0771に応答しないが,中程度に炎症する2つの免疫豊富な同種腫瘍モデルに対して,頑健な抗腫瘍免疫をもたらすことを見出した。Shp1損失は非炎症B16F10モデルにおいて抗腫瘍活性を促進しなかった。MC38およびE0771腫瘍で観察された活性は,先天性および適応免疫細胞の両方の影響によるものであった。Shp1欠失後,両モデルにおいて腫瘍内骨髄細胞の増加が観察され,E0771腫瘍においてより顕著であった。E0771腫瘍は,Shp1欠損後の調節性T細胞へのエフェクターの比率増加も含んでいた。これは,これらの腫瘍においてエフェクターT細胞により産生されるサイトカインであるIFNγのレベル増加を見出したが,MC38腫瘍では観察できなかった。全体として,我々の前臨床データは,Shp1の標的化が,先天性および適応白血球の両方を含む機構を介し,癌に対する免疫反応をブースティングするための魅力的な治療戦略になることを示す。Copyright 2020 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 相互作用 ,  遺伝子 ,  炎症 ,  抗腫瘍作用 ,  抗体 ,  *腫瘍 ,  腫瘍細胞 ,  食作用 ,  表現型 ,  *マクロファージ ,  ターゲティング ,  in vitro実験 ,  *腫瘍免疫
準シソーラス用語： 免疫細胞 ,  適応免疫 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： チロシンホスファターゼ ,  食作用 ,  PTPN6 ,  免疫腫瘍学 ,  SIRPα ,  炎症

分類 (2件)： 細胞生理一般  (EF02010S) ,  腫よう免疫  (ED03040A)

引用文献 (58件)：

• WeiSCDuffyCRAllisonJP. fundamental mechanisms of immune checkpoint blockade therapy. Cancer Discov. (2018) 8:1069-86. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-036730115704
• GuerrieroJL. Macrophages: the road less traveled, changing anticancer therapy. Trends Mol Med. (2018) 24:472-89. doi: 10.1016/j.molmed.2018.03.00629655673
• McCrackenMNChaACWeissmanIL. Molecular pathways: activating t cells after cancer cell phagocytosis from blockade of CD47 “don't eat me” signals. Clin Cancer Res. (2015) 21:3597-601. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-252026116271
• WeiskopfK. Cancer immunotherapy targeting the CD47/SIRPalpha axis. Eur J Cancer. (2017) 76:100-9. doi: 10.1016/j.ejca.2017.02.01328286286
• ChaoMPAlizadehAATangCMyklebustJHVargheseBGillS. Anti-CD47 antibody synergizes with rituximab to promote phagocytosis and eradicate non-Hodgkin lymphoma. Cell. (2010) 142:699-713. doi: 10.1016/j.cell.2010.07.04420813259

タイトルに関連する用語 (5件)： SHP1 ,  欠損 ,  増強 ,  抗腫瘍免疫 ,  促進