NAD+前駆体による心臓ナトリウムチャンネルNa_v1.5ピークと後期電流の調節【JST・京大機械翻訳】

Matasic Daniel S.; Matasic Daniel S.; Matasic Daniel S.; Yoon Jin-Young; Yoon Jin-Young; McLendon Jared M.; McLendon Jared M.; Mehdi Haider; Mehdi Haider; Schmidt Mark S.; Schmidt Mark S.; Greiner Alexander M.; Greiner Alexander M.; Quinones Pravda; Quinones Pravda; Morgan Gina M.; Morgan Gina M.; Boudreau Ryan L.; Boudreau Ryan L.; Irani Kaikobad; Irani Kaikobad; Brenner Charles; Brenner Charles; London Barry; London Barry; London Barry

文献

J-GLOBAL ID：202002274008003423 整理番号：20A1104539

NAD+前駆体による心臓ナトリウムチャンネルNa_v1.5ピークと後期電流の調節【JST・京大機械翻訳】

Modulation of the cardiac sodium channel Na_V1.5 peak and late currents by NAD⁺ precursors

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資料名：
巻： 141 ページ： 70-81 発行年： 2020年
JST資料番号： E0538A ISSN： 0022-2828 CODEN： JMCDAY 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：オランダ (NLD) 言語：英語 (EN)

SCN5Aによりコードされる心臓ナトリウムチャンネルNa_v1.5は,心臓活動電位の開始と伝播の原因となる急速に不活性化脱分極電流I_Naを産生する。Na_v1.5の後天性および遺伝性機能不全は,ピークI_Naの減少または残存後期I_Na(I_Na,L)の増加をもたらし,結果として,頻脈/徐脈性不整脈および突然心臓死をもたらした。以前の研究により,細胞NAD+及びNAD+/NADH比の増加はミトコンドリア活性酸素種及びPKC仲介Na_v1.5リン酸化の抑制を介してI_Naを増加させることを示した。加えて,Sirtuin1によるK1479におけるNa_v1.5のNAD+依存性脱アセチル化は,Na_v1.5膜輸送とI_Naを増加させる。I_Naの調節におけるNAD+前駆体の役割は不明のままである。NAD+前駆体のニコチンアミド(NR)とニコチンアミド(NAM)の機構が,in vitroでのピークI_NaとI_Na,L,in vivoでの心臓電気生理学に影響を及ぼすかどうかを決定する。野生型および変異体Na_v1.5,ラット新生児心筋細胞(RNCMs)およびマウスを発現しているHEK293細胞を用いて,NAD+メタボロームおよび電気生理学に及ぼすNAD+前駆体の影響を研究した。NRは,Na_v1.5(500μM;51±18%,p=0.02,5mM;59±22%,p=0.03)およびRNCMs(500μM;60±26%,p=0.02,5mM;74±39%,p=0.03)を発現するHEK293細胞においてI_Naを増加させたが,I_Na,Lを減少させた(RNCMs,5mM:-45±11%,p=0.04)。NR(5mM)はNa_v1.5K1479アセチル化を減少させたが,アセチル化部位(Na_V1.5-K1479A)の破壊を伴うNa_v1.5の突然変異体型を発現するHEK293細胞におけるI_Naを増加させた。PKCリン酸化部位の破壊は,I_Naに対するNRの効果を消失させた。さらに,NAM(5mM)は野生型Na_v1.5を発現しているHEK293細胞において,RNCMsにおけるI_Naに影響を及ぼさなかったが,Na_V1.5-K1479Aを発現しているHEK293細胞においてI_Naを増加させた。10~12週間のNRによる食事補給は,C57BL/6JマウスにおけるQTcを減少させた(0.35%NR:-4.9±2.0%,p=0.14;1.0%NR:-9.5±2.8%,p=0.01)。NAD+前駆体は複数の機構を介してNa_v1.5を特異的に調節する。NRはI_Naを増加させ,I_Na,Lを減少させ,Na_v1.5欠乏および/または機能不全によって引き起こされる不整脈疾患のための潜在的治療法として更なる研究を保証する。Copyright 2020 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

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細胞膜の輸送

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