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J-GLOBAL ID：202002276590337096   整理番号：20A1171750

Rafキナーゼ二量化:薬物発見と臨床転帰に対する意味【JST・京大機械翻訳】

RAF kinase dimerization: implications for drug discovery and clinical outcomes

著者 (4件)： Brummer Tilman (Institute of Molecular Medicine and Cell Research, Faculty of Medicine, University of Freiburg, Freiburg im Breisgau, Germany) ,  Brummer Tilman (German Cancer Consortium DKTK Partner Site Freiburg, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany) ,  Brummer Tilman (Comprehensive Cancer Centre Freiburg, University of Freiburg, Freiburg im Breisgau, Germany) ,  McInnes Campbell (Drug Discovery and Biomedical Sciences, University of South Carolina, Columbia, SC, USA)
資料名： Oncogene  (Oncogene)
巻： 39  号： 21  ページ： 4155-4169  発行年： 2020年 
JST資料番号： T0406A  ISSN： 0950-9232  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 文献レビュー  発行国： ドイツ (DEU)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： RAS GTPアーゼにより活性化されたRAFキナーゼは,ERKカスケードを介したシグナル伝達により細胞増殖と分裂を調節し,構成的活性を誘導する変異は,RASと受容体チロシンキナーゼを含む上流活性化因子としてヒト腫瘍の重要な駆動因子である。vemurafenib(VEM)とdabrafenibを含む第一世代RAF阻害剤の開発は,BRAF~V600E突然変異を持つ悪性メラノーマの高い応答率と顕著な回帰により初期興奮をもたらした。しかし,これらの前例のない応答速度についての興奮は,内因性および獲得された薬剤耐性機構の両方を介して腫瘍の非反応性によって焼戻された。近年,Ras-Raf軸の複雑性に関する多くの洞察が得られ,不活性化とシグナル伝達機構はRAF二量体化が複数の細胞状況における重要な段階であり,耐性において重要な役割を果たすことを示している。BRAFとCRAFのホモおよびヘテロ二量化は,ATP競合阻害剤で治療された患者における治療反応と疾患進行を調節することができ,したがって臨床的に非常に重要である。結晶学によるRAF二量体界面(DIF)の定義の10年後に,このレビューは古典的ATP競合的観点からのシグナル伝達及び薬物開発のRAFキナーゼ二量体化の意味に焦点を当て,二量体形成の阻害を含む新しい治療戦略の展望に焦点を当てた。DIFの構造的観点,二量化による阻害剤の活性化,および独特の作用機序を持つ次世代RAFキナーゼ阻害剤の構造に基づく設計について述べた。また,非V600E癌蛋白質とBRAF融合から,異常受容体チロシンキナーゼまたはRASシグナル伝達により駆動される腫瘍に及ぶDIF阻害剤への応用の可能性のある分野について議論する。Copyright The Author(s), under exclusive licence to Springer Nature Limited 2020 Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 界面 ,  *二量化 ,  興奮 ,  腫瘍 ,  突然変異 ,  ヒト ,  二量体 ,  細胞増殖 ,  黒色腫 ,  細胞情報伝達 ,  Rasタンパク質 ,  受容体型チロシンキナーゼ
準シソーラス用語： 疾患進行 ,  創薬 ,  *キナーゼ , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (2件)： 腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N) ,  細胞生理一般  (EF02010S)

タイトルに関連する用語 (5件)： rafキナーゼ ,  薬物 ,  発見 ,  臨床転帰 ,  意味