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J-GLOBAL ID：202002279749688225   整理番号：20A1480343

異なる機序はカテコールアミン作動性多形性心室頻拍変異に関連するペースメーカー機能不全を仲介する:コンピュータモデリングからの洞察【JST・京大機械翻訳】

Distinct mechanisms mediate pacemaker dysfunction associated with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia mutations: Insights from computational modeling

著者 (4件)： Arbel-Ganon Limor (Laboratory of Bioenergetic and Bioelectric Systems, Biomedical Engineering Faculty, Technion-IIT, Haifa, Israel) ,  Behar Joachim A. (Laboratory of Bioenergetic and Bioelectric Systems, Biomedical Engineering Faculty, Technion-IIT, Haifa, Israel) ,  Gomez Ana Maria (Laboratory of Signaling and Cardiovascular Pathophysiology, UMR-S 1180, Inserm, Univ. Paris-Sud, Universite Paris-Saclay, 92296 Chatenay-Malabry, France) ,  Yaniv Yael (Laboratory of Bioenergetic and Bioelectric Systems, Biomedical Engineering Faculty, Technion-IIT, Haifa, Israel)
資料名： Journal of Molecular and Cellular Cardiology  (Journal of Molecular and Cellular Cardiology)
巻： 143  ページ： 85-95  発行年： 2020年 
JST資料番号： E0538A  ISSN： 0022-2828  CODEN： JMCDAY  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 背景:カテコールアミン作動性多形性心室頻拍(CPVT)は,リズム障害と関連するストレス誘発性心室性不整脈であり,洞房結節細胞(SANC)の自動性(休止)を障害する。Ca2+関連メカニズムの機能障害と関連する変異はCPVTに存在することが示されている。これらの機能障害はリアノジン受容体(すなわちRyR2R4496C変異)からのCa2+放出の障害,またはカルセクトリン2(CASQ2)への結合を含む。SANCでは,Ca2+シグナリングは直接,間接的にペースメーカー機能を仲介する。ここでは以下の研究課題に取り組んだ。(i)結合クロック機構および経路は,基底におけるCPVTと関連するペースメーカー変異およびβアドレナリン作動性刺激に対する応答を仲介する。(ii)異なる機構は同じCPVT関連ペースメーカー休止をもたらす。(iii)SANC機能における突然変異誘発劣化は,薬物介入または遺伝子操作によって逆転する。著者らは,膜および細胞内機構を含むマウスSANCの数値モデルとそれらの相互接続シグナル伝達経路を使用した。RyR2R4496C SANCの基底状態で,モデルは,Na+-Ca2+交換体電流(I_NCX)とT型Ca2+電流(I_CaT)がCa2+シグナリングとSANC機能不全の変化を仲介すると予測した。βアドレナリン作動性刺激下で,I_NCXとI_CaTに加えてcAMP-PKAシグナル伝達とナトリウム電流(I_Na)の変化はCa2+シグナル伝達とSANC自動性休止の変化を仲介する。Casq2-/-の基底条件下で,同じ機構はCa2+シグナル伝達とその後のペースメーカー機能不全の変化を駆動する。しかし,β-AR刺激に応答するSANC自動性休止はI_CaTとI_Naにより仲介された。まとめると,明確な機構はCPVT関連SANC自動性休止をもたらす。さらに,著者らは,薬理学的薬剤(IBMX,ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤),遺伝子操作(アデニル酸シクラーゼ1/8)の遺伝子操作(アデニル酸シクラーゼ1/8)またはSERCAリン酸化標的の直接操作のいずれかによるSANC cAMP-PKA活性を,遺伝子発現の変化を通して,SANC自動性における障害を補償することを予測した。これらの知見は,CPVTとその治療アプローチを理解する新しい洞察を提供する。Copyright 2020 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 電流 ,  クロック ,  *カテコールアミン ,  突然変異 ,  ホスホジエステラーゼ ,  リン酸化 ,  変異誘発 ,  遺伝子操作 ,  アデニル酸シクラーゼ ,  薬理学 ,  洞房結節 ,  遺伝子発現 ,  リアノジン受容体
準シソーラス用語： 2型リアノジン受容体 ,  *計算機モデリング , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： 心臓病 ,  突然変異 ,  ペースメーカー細胞 ,  結合クロック ,  洞房結節 ,  数値モデル

分類 (3件)： 循環系の基礎医学  (GJ01020K) ,  遺伝的変異  (EC01030Y) ,  細胞膜の受容体  (EF04030C)

タイトルに関連する用語 (7件)： カテコールアミン作動性多形性心室頻拍 ,  変異 ,  メーカー ,  機能不全 ,  仲介 ,  コンピュータモデリング ,  洞察