抄録/ポイント：
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ABSTRACT脳-常在ミクログリアと骨髄細胞(血管周囲マクロファージ)は,特に中枢神経系(CNS)で,in vivoで重要なHIVリザーバーである。抗レトロウイルス療法(ART)にもかかわらず,これらのリザーバーにおける低レベル持続性HIV複製は検出可能であり,HIV感染患者における神経炎症および神経疾患に寄与する。CNSリザーバーにおける残留HIV複製を抑制するARTに相補的な新しいアプローチが必要である。著者らのグループは最近,HIVの後成的抑制を誘導するBRD4選択的小分子モジュレータ(ZL0580)を同定した。ここでは,ヒト骨髄細胞におけるHIVに対するこの化合物の影響を検討した。ZL0580は,ミクログリア細胞(HC69)および単球細胞株(U1およびOM10)において,誘導および基底HIV転写の強力かつ持続的抑制を誘導することを見出した。ZL0580によるミクログリアの前処理は,それらを潜在的HIV再活性化により難治性にし,ミクログリアにおけるHIV長末端反復(LTR)に対するZL0580の後成的再プログラミング効果を示した。また,ZL0580はヒト初代単球由来マクロファージ(MDM)において,ART治療中のHIV抑制を促進することにより,HIVに対する抑制効果を誘導することを示した。機構的に,ZL0580は,HIV転写伸長の過程鍵であるCDK9へのTatの結合を破壊することにより,ミクログリアにおけるTatトランス活性化を阻害する。高分解能ミクロコッカスヌクレアーゼマッピングは,ZL0580がHIV LTRで抑制クロマチン構造を誘導することを示した。まとめると,著者らのデータは,ZL0580が,CNS貯水池における残留HIV複製および/または潜在的HIV再活性化を抑制するためのARTとの併用で使用できる潜在的アプローチを表し,それによってHIV関連神経炎症を減少させることを示唆する。IMPORTANCE脳常在ミクログリアと血管周囲マクロファージはCNSの重要なHIVリザーバーである。ART下のCNSにおける持続的ウイルス複製と潜在的HIV再活性化は,HIV感染患者における神経炎症と神経疾患を引き起こすと考えられている。これらの貯水池における残留HIV複製および/または潜在的HIV再活性化を制御することができる新しいアプローチを同定することが重要である。ここでは,BRD4選択的小分子モジュレーター,ZL0580が,ヒトミクログリアと単球細胞系でHIVの強力で耐久性のある抑制を誘導することを報告する。in vitro HIV感染,ART処理MDMモデルを用い,ZL0580もヒト初代マクロファージでHIVに対し抑制効果を誘導することを示した。本研究の意義は,CNS貯水池における残留HIV複製および/またはHIV再活性化を抑制するためのARTとの組み合わせでの有用性を有する可能性のある新しいアプローチを示唆し,それによってHIV感染者における神経炎症および神経疾患を減じることである。Please refer to the publisher for the copyright holders. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】
