PT308-AktおよびTGF-β1/Smad3の阻害によるβ-カテニン分解を介したPTENヌルT-ALL白血病のミルテホシン抑制【JST・京大機械翻訳】

Zhang Yanmei; Lee Sauhar; Xu Wei

文献

J-GLOBAL ID：202002285150206666 整理番号：20A0671729

PT308-AktおよびTGF-β1/Smad3の阻害によるβ-カテニン分解を介したPTENヌルT-ALL白血病のミルテホシン抑制【JST・京大機械翻訳】

Miltefosine suppression of Pten null T-ALL leukemia via β-catenin degradation through inhibition of pT308-Akt and TGFβ1/Smad3

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巻： 524 号： 4 ページ： 1018-1024 発行年： 2020年
JST資料番号： B0118A ISSN： 0006-291X 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：短報発行国：オランダ (NLD) 言語：英語 (EN)

造血幹細胞(HSC)におけるPTEN欠失は骨髄増殖障害を引き起こし,その後T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)に進展する可能性がある。β-カテニン発現は,c-Kit~中間CD3+Lin-白血病幹細胞(LSC)で劇的に増加し,T-ALL発生に重要であった。したがって,LSCにおけるβ-カテニンの不活性化は,LSCを除去する可能性がある。本研究では,T-ALLにおけるβ-カテニン発現の増強機構を検討し,β-カテニン発現を不活性化するために薬物を用いた。ウェスタンブロット(WB)分析は白血病細胞におけるβ-カテニンのレベルの増加を明らかにしたが,前白血病細胞においてはそうではなかった。さらに,白血病発生の異なる段階からの胸腺細胞のWB分析は,β-カテニンの発現増加がpS9-GSK3βシグナル伝達を介してではなく,pT308-Akt活性化に依存することを示した。ミルテホシン(ヘキサデシルホスホコリン)は,リン脂質剤であり,PI3K/Akt活性を阻害することが示されている最初の経口抗リーシュマニア薬である。異なる期間にわたるミルテホシンによるPten-Δ/Δ白血病マウスの処理は,pT308-Aktとβ-カテニン発現が白血病芽細胞で阻害されることを示した。ミルテホシン処理はTGF-β1/Smad3シグナル伝達経路も抑制した。芽細胞の選別されたサブ集団におけるTGF-β1の分析は,TGF-β1がCD3+CD4-亜母集団により分泌され,CD3+CD4+とCD3+CD4-白血病芽細胞の両方のサブ集団に影響を与えることを示した。TGFβr1阻害剤,SB431542をPten-Δ/Δ白血病マウスに注入したとき,Smad3とβ-カテニン発現は下方制御された。結果に基づいて,ミルテホシンはpT308-AktおよびTGF-β1/Smad3シグナル伝達経路の抑制を介してβ-カテニンを分解することにより白血病を抑制できると結論した。本研究はAktとSmad3を標的とすることにより,Pten損失関連白血病発生を阻害する可能性を示す。Copyright 2020 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

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細胞生理一般 , 遺伝子発現

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