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J-GLOBAL ID：202102214832787303   整理番号：21A0348741

TSC変異を伴う腫瘍はNRF2とグルタチオン枯渇を介してCDK7阻害に感受性である【JST・京大機械翻訳】

Tumors with TSC mutations are sensitive to CDK7 inhibition through NRF2 and glutathione depletion

著者 (14件)： Zarei Mahsa (Cancer Genetics Laboratory, Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA) ,  Zarei Mahsa (Department of Veterinary Physiology and Pharmacology, College of Veterinary Medicine and Biomedical Sciences, Texas A&M University, College Station, TX) ,  Du Heng (Cancer Genetics Laboratory, Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA) ,  Nassar Amin H. (Cancer Genetics Laboratory, Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA) ,  Yan Rachel E. (Cancer Genetics Laboratory, Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA) ,  Giannikou Krinio (Cancer Genetics Laboratory, Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA) ,  Johnson Sneha H. (Department of Veterinary Physiology and Pharmacology, College of Veterinary Medicine and Biomedical Sciences, Texas A&M University, College Station, TX) ,  Lam Hilaire C. (Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA) ,  Henske Elizabeth P. (Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA) ,  Wang Yubao (Department of Cancer Biology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA) ,  Zhang Tinghu (Department of Cancer Biology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA) ,  Zhang Tinghu (Department of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology, Harvard Medical School, Boston, MA) ,  Asara John (Division of Signal Transduction, Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA) ,  Kwiatkowski David J. (Cancer Genetics Laboratory, Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA)
資料名： Journal of Experimental Medicine  (Journal of Experimental Medicine)
巻： 216  号： 11  ページ： 2635-2652  発行年： 2019年 
JST資料番号： A0937B  ISSN： 0022-1007  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 結節性硬化症複合体(TSC)は,脳,心臓,腎臓および肺における腫瘍発生によって特性化される。TSC腫瘍では,TSC1/TSC2蛋白質複合体の消失は,同化と細胞増殖に対する下流効果でmTORC1の活性化を生じる。mTORC1活性化はmRNA転写を増強するので,異常なmTORC1活性化が転写調節にTSCヌル細胞依存性を与えると仮定した。野生型対応物とは対照的にTSC1またはTSC2ヌル細胞はCDK7の薬理学的阻害に敏感であることを示した。機構研究は,CDK7阻害がグルタチオンレベルを著しく低下させ,NRF2とグルタチオン生合成遺伝子の発現低下により活性酸素種を増加させることを明らかにした。CDK7阻害剤によるTsc2+/-マウスとTSC1ヌル膀胱癌異種移植モデルの処理は,異種移植モデルにおいて腫瘍容積と再成長の欠如を示した。これらの結果は,CDK7阻害がTSC1またはTSC2のどちらかの突然変異を伴うTSC関連腫瘍および癌の治療のための有望な治療アプローチであることを示唆する。Please refer to the version of record for the copyright holder. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 心臓 ,  mRNA ,  *腫瘍 ,  突然変異 ,  細胞増殖 ,  異種移植 ,  野生型 ,  膀胱腫瘍 ,  タンパク質複合体 ,  活性酸素 ,  腫瘤形成 ,  脂肪族アミン ,  チオール ,  脂肪族カルボン酸 ,  トリペプチド ,  含硫アミノ酸
準シソーラス用語： TSC2蛋白質 ,  転写調節 ,  mTORC1 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (2件)： 神経の基礎医学  (GN01020W) ,  細胞生理一般  (EF02010S)

物質索引 (1件)： グルタチオン

引用文献 (78件)：

• Akhtar. TFIIH kinase places bivalent marks on the carboxy-terminal domain of RNA polymerase II. Mol. Cell. 2009, 34, 387. doi:10.1016/j.molcel.2009.04.016
• Auricchio. Therapeutic trial of metformin and bortezomib in a mouse model of tuberous sclerosis complex (TSC). PLoS One. 2012, 7, doi:10.1371/journal.pone.0031900
• Ben-Sahra. Stimulation of de novo pyrimidine synthesis by growth signaling through mTOR and S6K1. Science. 2013, 339, 1323. doi:10.1126/science.1228792
• Ben-Sahra. mTORC1 induces purine synthesis through control of the mitochondrial tetrahydrofolate cycle. Science. 2016, 351, 728. doi:10.1126/science.aad0489
• Bissler. Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis complex or lymphangioleiomyomatosis. N. Engl. J. Med. 2008, 358, 140. doi:10.1056/NEJMoa063564

タイトルに関連する用語 (8件)： TSC ,  変異 ,  腫瘍 ,  NRF2 ,  グルタチオン ,  枯渇 ,  阻害 ,  感受性