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J-GLOBAL ID：202102216204177097   整理番号：21A2238199

熱ショック蛋白質90の低分子阻害剤に対する標的仲介脳組織結合【JST・京大機械翻訳】

Target-Mediated Brain Tissue Binding for Small Molecule Inhibitors of Heat Shock Protein 90

著者 (7件)： Badolo Lassina (Translational DMPK, H. Lundbeck A/S, 2500 Copenhagen-Valby, Denmark) ,  Thirstrup Kenneth (Neurodegeneration, H. Lundbeck A/S, 2500 Copenhagen-Valby, Denmark) ,  Nielsen Soren Moller (Molecular Screening and Pharmacology, H. Lundbeck A/S, 2500 Copenhagen-Valby, Denmark) ,  Pueschl Ask (Medicinal Chemistry, H. Lundbeck A/S, 2500 Copenhagen-Valby, Denmark) ,  Jensen Thomas (Medicinal Chemistry, H. Lundbeck A/S, 2500 Copenhagen-Valby, Denmark) ,  Watson Steve (Medicinal Chemistry, H. Lundbeck A/S, 2500 Copenhagen-Valby, Denmark) ,  Bundgaard Christoffer (Translational DMPK, H. Lundbeck A/S, 2500 Copenhagen-Valby, Denmark)
資料名： Pharmaceutics (Web)  (Pharmaceutics (Web))
巻： 12  号： 11  ページ： 1009  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7258A  ISSN： 1999-4923  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 脳における薬物分布は,一般的に脂肪脳組織に対する親和性と関連し,従って種および濃度に依存しないことが知られている。ここでは,その発現が真核生物における総サイトゾル蛋白質の12%である広範な蛋白質である,脳熱ショック蛋白質90(HSP90)を阻害するように設計した10の小分子の脳組織結合に対する標的親和性の影響を報告する。その結果,試験項目濃度を0.3から100Mに増加させると,不活性画分(1.1倍変化)に対して変化なく,最も強力な分子に対して非結合画分が32倍増加することを示した。HSP90の飽和は正常な濃度非依存性脳組織結合をもたらした。ラットで行ったin vivo薬物動態は,化合物の分布の全容積がHSP90に対する親和性と相関することを示した。ラットで行ったin vitro結合およびin vivo薬物動力学(PK)は,小分子HSP90阻害剤が標的媒介薬物治療の原理に従うことを示した。脳ホモジネートにおける非結合画分の評価がHSP90標的干渉を受けることを示した。これは,ヒト線量予測に必要な適切な薬物動態/薬力学(PK/PD)関係を確立するために必要な中枢神経系非結合濃度への全身フリー薬物濃度の連結プロセスに挑戦する。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 干渉 ,  *タンパク質 ,  中枢神経系 ,  ヒト ,  薬物分布 ,  ラット ,  薬物療法 ,  サイトゾル ,  親和性 ,  真核生物 ,  *小分子 ,  in vitro実験 ,  薬力学
準シソーラス用語： ホモジネート ,  *脳組織 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (3件)： HSP90 ,  低分子結合脳組織 ,  標的媒介脳分布

分類 (4件)： 生物学的機能  (EB03040U) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  蛋白質・ペプチド一般  (EB03010N) ,  生物薬剤学(基礎)  (GY01021U)

引用文献 (18件)：

• Liu, X.; Chen, C. Strategies to optimize brain penetration in drug discovery. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2005, 8, 505-512.
• Bundgaard, C.; Sveigaard, C.; Brennum, L.T.; Stensbøl, T.B. Associating in vitro target binding and in vivo CNS occupancy of serotonin reuptake inhibitors in rats: The role of free drug concentrations. Xenobiotica 2012, 42, 256-265.
• Read, K.D.; Braggio, S. Assessing brain free fraction in early drug discovery. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2010, 6, 337-344.
• Wan, H.; Rehngren, M.; Giordanetto, F.; Bergström, F.; Tunek, A. High-throughput screening of drug-brain tissue binding and in silico prediction for assessment of central nervous system drug delivery. J. Med. Chem. 2007, 50, 4606-4615.
• Di, L.; Umland, J.P.; Chang, G.; Huang, Y.; Lin, Z.; Scott, D.O.; Troutman, M.D.; Liston, T.E. Species independence in brain tissue binding using brain homogenates. Drug Metab. Dispos. 2011, 39, 1270-1277.

タイトルに関連する用語 (6件)： 熱ショック蛋白質90 ,  低分子 ,  阻害剤 ,  標的 ,  仲介 ,  脳組織