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J-GLOBAL ID：202102222814004683   整理番号：21A2110650

アセチルコリンエステラーゼとα7ニコチン性アセチルコリン受容体に対する二重標的ヒットの構造に基づく発見:in silico研究とin vitro確認【JST・京大機械翻訳】

Structure-Based Discovery of Dual-Target Hits for Acetylcholinesterase and the α7 Nicotinic Acetylcholine Receptors: In Silico Studies and In Vitro Confirmation

著者 (11件)： Oddsson Sebastian (Faculty of Pharmaceutical Sciences, School of Health Sciences, University of Iceland, 107 Reykjavik, Iceland) ,  Oddsson Sebastian (Sydney School of Pharmacy, Faculty of Medicine and Health, The University of Sydney, Sydney, NSW 2006, Australia) ,  Oddsson Sebastian (Brain and Mind Centre, The University of Sydney, Camperdown, NSW 2050, Australia) ,  Kowal Natalia M. (Faculty of Pharmaceutical Sciences, School of Health Sciences, University of Iceland, 107 Reykjavik, Iceland) ,  Kowal Natalia M. (Sydney School of Pharmacy, Faculty of Medicine and Health, The University of Sydney, Sydney, NSW 2006, Australia) ,  Kowal Natalia M. (Brain and Mind Centre, The University of Sydney, Camperdown, NSW 2050, Australia) ,  Ahring Philip K. (Sydney School of Pharmacy, Faculty of Medicine and Health, The University of Sydney, Sydney, NSW 2006, Australia) ,  Ahring Philip K. (Brain and Mind Centre, The University of Sydney, Camperdown, NSW 2050, Australia) ,  Olafsdottir Elin S. (Faculty of Pharmaceutical Sciences, School of Health Sciences, University of Iceland, 107 Reykjavik, Iceland) ,  Balle Thomas (Sydney School of Pharmacy, Faculty of Medicine and Health, The University of Sydney, Sydney, NSW 2006, Australia) ,  Balle Thomas (Brain and Mind Centre, The University of Sydney, Camperdown, NSW 2050, Australia)
資料名： Molecules (Web)  (Molecules (Web))
巻： 25  号： 12  ページ： 2872  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7014A  ISSN： 1420-3049  CODEN： MOLEFW  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 複雑な神経変性疾患のための薬物の開発における広範な努力にもかかわらず,治療はしばしば挑戦的または無効であり,従って新しい治療戦略が必要である。1つの方法は,Alzheimer病のような障害の複雑な性質に潜在的に対処できる多標的薬の設計である。新しい二重標的ヒット分子の同定を目的とする高スループット仮想スクリーニングの方法を報告する。同定されたヒットの1つ,N,N-ジメチル-1-(4-(3-メチル-[1,2,4]triazolo[4,3-a]ピリミジン-6-イル)フェニル)エタン-1-アミン(Ymir-2)はアセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤として二重活性を持ち,7つのニコチン性アセチルコリン受容体(7nAChR)アゴニストである。コンピュータ化学法を用いて,ZINC15データベースから3,848,234の薬物様および市販の分子からなる仮想化合物ライブラリーの平行および独立したスクリーニングは,2つの蛋白質標的の両方の活性を有する可能性のある57の化合物の交差セットをもたらした。リガンド効率ならびに足場および分子多様性に基づいて,これらの化合物の16をElmans法および2電極電圧クランプ電気生理学によるin vitro検証のために購入した。Ymir-2は,望ましい活性プロファイル(AChE IC_50=2.580.96M;7nAChR活性化=200Mで7nAChR活性化=7.00.9%)を示し,この特殊なプロファイルを有する最初の報告化合物であり,新規多標的ヒット分子の同定のためのin silico法の実現可能性のさらなる証拠を提供した。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 電圧 ,  データベース ,  *アセチルコリンエステラーゼ ,  スクリーニング ,  *ニコチン受容体 ,  Alzheimer病 ,  治療計画 ,  *in vitro実験 ,  計算化学
準シソーラス用語： 神経変性疾患 ,  化合物ライブラリー ,  アゴニスト ,  *in silico ,  バーチャルスクリーニング , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (9件)： ハイスループット仮想スクリーニング ,  二重ターゲットリード発見 ,  神経変性疾患 ,  アルツハイマー病 ,  二重モードの作用 ,  マルチモーダル ,  ニコチン性アセチルコリン受容体 ,  アセチルコリンエステラーゼ ,  分子ドッキング

分類 (2件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  その他の中枢神経系作用薬の基礎研究  (GW03120U)

引用文献 (54件)：

• Gitler, A.D.; Dhillon, P.; Shorter, J. Neurodegenerative disease: Models, mechanisms, and a new hope. Dis. Model. Mech. 2017, 10, 499-502.
• Patterson, C.; World Alzheimer. Report 2018: The state of the art of dementia research: New frontiers. ADI 2018, 15, 1473.
• Perl, D.P. Neuropathology of Alzheimer’s disease. Mt. Sinai J. Med. 2010, 77, 32-42.
• Serrano-Pozo, A.; Frosch, M.P.; Masliah, E.; Hyman, B.T. Neuropathological alterations in Alzheimer disease. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2011, 1, a006189.
• Hampel, H.; Mesulam, M.M.; Cuello, A.C.; Farlow, M.R. Giacobini, E.; Grossberg, G.T.; Khachaturian, A.S.; Vergallo, A.; Cavedo, E.; Snyder, P.J.; et al. The cholinergic system in the pathophysiology and treatment of Alzheimer’s disease. Brain 2018, 141, 1917-1933.

タイトルに関連する用語 (5件)： アセチルコリンエステラーゼ ,  α7ニコチン性アセチルコリン受容体 ,  標的 ,  発見 ,  研究