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J-GLOBAL ID：202102224005559720   整理番号：21A0295219

腫瘍関連血管内皮におけるアミノ酸輸送体LAT1は細胞増殖とVEGF-A依存性mTORC1活性化を調節することにより血管新生を促進する【JST・京大機械翻訳】

Amino acid transporter LAT1 in tumor-associated vascular endothelium promotes angiogenesis by regulating cell proliferation and VEGF-A-dependent mTORC1 activation

著者 (11件)： Quan Lili (Department of Bio-system Pharmacology, Graduate School of Medicine, Osaka University, Suita, Japan) ,  Ohgaki Ryuichi (Department of Bio-system Pharmacology, Graduate School of Medicine, Osaka University, Suita, Japan) ,  Hara Saori (Department of Bio-system Pharmacology, Graduate School of Medicine, Osaka University, Suita, Japan) ,  Okuda Suguru (Department of Bio-system Pharmacology, Graduate School of Medicine, Osaka University, Suita, Japan) ,  Wei Ling (Department of Bio-system Pharmacology, Graduate School of Medicine, Osaka University, Suita, Japan) ,  Wei Ling (Present address: School of Traditional Chinese Medicine, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou, China) ,  Okanishi Hiroki (Department of Bio-system Pharmacology, Graduate School of Medicine, Osaka University, Suita, Japan) ,  Nagamori Shushi (Department of Laboratory Medicine, The Jikei University School of Medicine, Minato-ku, Japan) ,  Endou Hitoshi (J-Pharma Co., Ltd, Yokohama, Japan) ,  Kanai Yoshikatsu (Department of Bio-system Pharmacology, Graduate School of Medicine, Osaka University, Suita, Japan) ,  Kanai Yoshikatsu (Integrated Frontier Research for Medical Science Division, Institute for Open and Transdisciplinary Research Initiatives, Osaka University, Suita, Japan)
資料名： Journal of Experimental & Clinical Cancer Research (Web)  (Journal of Experimental & Clinical Cancer Research (Web))
巻： 39  号： 1  ページ： 1-17  発行年： 2020年 
JST資料番号： U7514A  ISSN： 1756-9966  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 腫瘍血管新生は合理的な抗癌標的と考えられている。しかし,臨床診療における抗血管新生療法の有効性と適応は比較的限られている。したがって,病理学的血管新生に重要な腫瘍内皮の異なる特徴を明らかにする需要が存在する。L型アミノ酸輸送体1(LAT1)は,それらの増殖と増殖をサポートするために,腫瘍細胞で高度に広くアップレギュレートされることが良く知られている。本研究では,腫瘍関連内皮細胞の新しい一般的特性としてLAT1のアップレギュレーションを確立し,腫瘍血管新生における機能的関連性を探索することを目的とした。腫瘍関連内皮細胞におけるLAT1の発現を,ヒト膵管腺癌(PDA)および異種移植および同種マウス腫瘍モデルで免疫組織化学的に調査した。内皮LAT1の薬理学的および遺伝的アブレーションの影響を,大動脈リングアッセイ,マトリゲルプラグアッセイおよびマウス腫瘍モデルで検討した。細胞増殖,翻訳の調節およびVEGF-A依存性血管新生過程および細胞内シグナル伝達に及ぼすLAT1阻害剤および遺伝子ノックダウンの影響を,ヒト臍帯静脈内皮細胞を用いてin vitroで検討した。LAT1はヒトPDAの血管内皮細胞で高度に発現したが,正常膵臓では発現しなかった。同様に,高内皮LAT1発現はマウス腫瘍モデルで観察された。ex/in vivoアッセイにおける血管新生は,LAT1の機能または発現を抑制することにより抑制された。マウスにおける腫瘍成長は,内皮LAT1を標的化することによって血管新生の阻害を通して有意に損なわれた。LAT1仲介アミノ酸輸送は,in vitroでの内皮細胞増殖と翻訳開始を支持する基本であった。さらに,LAT1は,VEGF-A依存性移動,浸潤,管形成およびmTORC1の活性化に必要であり,内皮細胞における血管新生促進シグナル伝達と栄養センシングの間の新しいクロストークを示唆した。これら結果は,内皮LAT1が,増殖,翻訳および血管新生VEGF-Aシグナリングを調節する,腫瘍血管新生における新しい重要なプレーヤーであることを示す。本研究はさらに,腫瘍細胞と間質内皮の両方における腫瘍進行におけるLAT1の二重機能への新しい洞察を提供する。LAT1の治療阻害は抗血管新生療法を増強する理想的な選択肢を提供する可能性がある。Copyright 2021 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *腫瘍 ,  腫瘍細胞 ,  ヒト ,  *細胞増殖 ,  *内皮 ,  ターゲティング ,  細胞情報伝達 ,  アップレギュレーション ,  in vitro実験 ,  *血管新生 ,  *VEGF ,  免疫組織化学 ,  血管内皮細胞
準シソーラス用語： 腫瘍血管新生 ,  *LAT1 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： アミノ酸輸送体 ,  腫瘍血管新生 ,  内皮細胞 ,  VEGF-A ,  mTORC1

分類 (2件)： 腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

引用文献 (60件)：

• Cell Mol Life Sci; Tumor angiogenesis: causes, consequences, challenges and opportunities; R Lugano, M Ramachandran, A Dimberg; 77; 2020; 1745-1770; 10.1007/s00018-019-03351-7; citation_id=CR1
• Pharmacol Rev; The great escape; the hallmarks of resistance to antiangiogenic therapy; JR Beijnum, P Nowak-Sliwinska, EJM Huijbers, VL Thijssen, AW Griffioen; 67; 2015; 441-461; 10.1124/pr.114.010215; citation_id=CR2
• J Clin Oncol; Surrogate markers for antiangiogenic therapy and dose-limiting toxicities for bevacizumab with radiation and chemotherapy: continued experience of a phase I trial in rectal cancer patients; CG Willett, Y Boucher, DG Duda, E Tomaso, LL Munn, RT Tong; 23; 2005; 8136-8139; 10.1200/JCO.2005.02.5635; citation_id=CR3
• Cancer Cell; AZD2171, a pan-VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor, normalizes tumor vasculature and alleviates edema in glioblastoma patients; TT Batchelor, AG Sorensen, E Tomaso, WT Zhang, DGG Duda, KS Cohen; 11; 2007; 83-95; 10.1016/j.ccr.2006.11.021; citation_id=CR4
• J Clin Oncol; Phase II study of cediranib, an oral pan-vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with recurrent glioblastoma; TT Batchelor, DG Duda, E Tomaso, M Ancukiewicz, SR Plotkin, E Gerstner; 28; 2010; 2817-2823; 10.1200/JCO.2009.26.3988; citation_id=CR5

タイトルに関連する用語 (12件)： 腫瘍 ,  血管内皮 ,  アミノ酸輸送体 ,  LAT1 ,  細胞増殖 ,  VEGF-A ,  依存性 ,  mTORC1 ,  活性化 ,  調節 ,  血管新生 ,  促進